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髓母细胞瘤的相关知识
胶质母细胞瘤中的替莫唑胺抗性

  胶质母细胞瘤是成人中最恶性的原发性脑肿瘤之一。胶质母细胞瘤的病因和发病机制尚不清楚。胶质母细胞瘤显示组织学特征的显着变化。血管过度增殖和坏死是区分胶质母细胞瘤与低级别胶质瘤的重要诊断特征。肿瘤细胞高度迁移可迅速侵入邻近的脑实质,甚至进入对侧半球。胶质母细胞瘤也是一种遗传异质性肿瘤,提出个性化治疗对胶质母细胞瘤患者的重要性。目前的标准治疗方法是手术切除,然后进行放疗同时给予替莫唑胺辅助治疗。尽管积极治疗因此表征胶质母细胞瘤的新治疗靶点是重要的。程序性细胞死亡编码一种进化上保守的蛋白质,在几乎所有人类组织和各种类型的细胞中广泛表达,包括神经元,神经胶质和内皮细胞。程序性细胞死亡也称为,因为它是导致家族性脑海绵状血管畸形的三种鉴定基因之一,海绵状血管瘤是一种常见的脑血管畸形,涉及异常血管生成和慢性出血。程序性细胞死亡的功能丧失突变导致海绵状血管瘤的早期发作和海绵状血管瘤中三种已鉴定的海绵状血管瘤基因中最具侵袭性的出血。因此程序性细胞死亡的血管功能在过去十年中得到了深入研究。程序性细胞死亡参与血管发生,血管生成,血管成熟,细胞凋亡和衰老,氧化代谢和高尔基复合体极化,并且对于神经元神经胶质细胞单位也是必需的。鉴定了程序性细胞死亡的多种功能的各种信号传导途径,最近已显示内皮程序性细胞死亡的缺失激活信号传导途径,分别导致血管发育缺陷和自噬缺陷。尽管其在细胞凋亡,自噬,血管生成和调节几种肿瘤相关信号传导途径中的关键作用,但对癌症中的程序性细胞死亡知之甚少。有限的出版物表明程序性细胞死亡的双重功能在不同的癌症,这表明它的肿瘤功能可以是细胞类型特异性的。值得注意的是程序性细胞死亡缺乏可导致在结肠直肠癌化学疗法的电阻和在较高的相似性来开发的脑脊膜瘤。研究机构最近报道了人类原发性胶质母细胞瘤中程序性细胞死亡的显着下调,并且人类胶质母细胞瘤中大多数肿瘤和内皮细胞中不存在程序性细胞死亡表达。随着这些发现,研究机构已经确定了内皮程序性细胞死亡在促进血管生成中的关键作用,其反过来刺激了胶质母细胞瘤小鼠模型中的肿瘤生长。然而肿瘤细胞起源于胶质母细胞瘤的程序性细胞死亡的直接功能仍不清楚。本研究试图在胶质母细胞瘤肿瘤细胞中程序性细胞死亡表达的基因组修饰后解决该问题。
   为了研究程序性细胞死亡敲低对胶质母细胞瘤细胞行为的后果,在两种不同的胶质母细胞瘤细胞系中进行增殖,粘附,侵袭和迁移测定,其中通过使用两种不同的慢病毒载体分别敲除程序性细胞死亡。与相应的对照相比,粘附分析显示程序性细胞死亡的粘附能力显着提高。在程序性细胞死亡敲低细胞中也观察到增强的侵袭。在动物研究中应用程序性细胞死亡细胞。证实了程序性细胞死亡异种移植肿瘤中程序性细胞死亡的稳定敲低。在这种击倒条件下,肿瘤生长速率是程序性细胞死亡小鼠显著检查,植入后肿瘤块在第几天的重量比对照组。染色显示异种移植肿瘤切片上的致密和定向肿瘤细胞,类似于人胶质母细胞瘤中所见。有趣的是主要包含血细胞微血管状结构上程序性细胞死亡切片经常观察到。免疫组织化学照片和定量分析显示来自程序性细胞死亡肿瘤比从对照肿瘤。此外许多肿瘤细胞以及一些血管样结构仅在程序性细胞死亡截面出现阳性。定量分析显示程序性细胞死亡切片中阳性血管样结构的数量显着增加。接下来研究机构检查了程序性细胞死亡敲低是否会影响替莫唑胺在体内的化疗效率。免疫荧光染色揭示了活性胱天蛋白酶阳性细胞在程序性细胞死亡截面的数目。因此替莫唑胺治疗导致程序性细胞死亡小鼠肿瘤质量仅减少,表明程序性细胞死亡的敲低导致对替莫唑胺治疗的显着抗性。为了探索程序性细胞死亡的肿瘤抑制功能的机制,使用从程序性细胞死亡培养物收集的培养基进行多种生长因子和抗原蛋白的蛋白质阵列。每种蛋白质一式两份检测。显示了暴露几分钟后的斑点印迹图像。半定量表明,这八个表现出更多的比程序性细胞死亡印迹。从程序性细胞死亡敲低的胶质母细胞瘤细胞释放的最显着增加的可溶性因子是血管生成素,其是参与癌症和血管发生的关键分子。
   程序性细胞死亡遍在表达衔接蛋白起着血管生成和血管生成关键作用,细胞凋亡,自噬,衰老和化疗抗性。到目前为止,功能的理解和程序性细胞死亡的潜在机制主要由在血管内皮细胞上下文进行的研究得到的因为程序性细胞死亡中的功能丧失突变导致家族性海绵状血管瘤,这是中枢神经系统中最常见的血管畸形之一。然而,尽管其在细胞凋亡和多种存活信号传导途径的调节中起关键作用,但在肿瘤学领域中只有少数出版物涉及程序性细胞死亡。海绵状血管瘤和脑肿瘤的共同发病率非常罕见。尽管如此,海绵状血管瘤具有低级别星形细胞瘤重叠或与胶质母细胞瘤已经示出,但这些报道没有提及的海绵状血管瘤因果基因,包括程序性细胞死亡在这些患者中的遗传改变。有趣的是,与多个脑膜瘤程序性细胞死亡突变的直接关联,最近有报道。研究机构的研究小组证实了人类胶质母细胞瘤的大多数内皮细胞和肿瘤细胞中没有程序性细胞死亡,这与两种细胞类型的增殖有关。此外内皮程序性细胞死亡的损失在体外激活胶质母细胞瘤肿瘤细胞并刺激体内肿瘤生长。除了这些发现外,本研究还进一步探讨了胶质母细胞瘤细胞来源的程序性细胞死亡的作用。在这里研究机构报道程序性细胞死亡的稳定敲低在体外激活胶质母细胞瘤细胞并刺激体内异种移植肿瘤生长。目前的新数据以及研究机构之前通过内皮程序性细胞死亡缺失介导的促血管生成确定的肿瘤启动子效应表明肿瘤细胞和内皮细胞中程序性细胞死亡的缺失可能协同促进人胶质母细胞瘤中的肿瘤生长和肿瘤浸润。此外研究机构仅在程序性细胞死亡敲低异种移植肿瘤的切片上注意到阳性细胞和血管样结构。这些微血管中的一些含有血细胞,表明在肿瘤中敲除程序性细胞死亡后形成功能性血管。鉴于异种移植肿瘤是由植入的细胞形成的,肿瘤中阳性细胞的存在引起了人们的极大兴趣,以进一步研究肿瘤起源的程序性细胞死亡的丢失是否参与肿瘤细胞向内皮细胞的转变,从而诱导肿瘤血管生成。除了内皮程序性细胞死亡缺失诱导的血管生成外,这可以作为人胶质母细胞瘤中新血管生成的另外且重要的机制。
   程序性细胞死亡的细胞凋亡功能出现上下文相关。此外在不同类型的癌细胞有关程序性细胞死亡有争议的数据有报道。此外越来越多的证据表明程序性细胞死亡的响应不同的化学疗法在癌症中改变的表达。通过下调程序性细胞死亡来调节结直肠癌细胞的化疗耐药性。程序性细胞死亡的下调与基因芯片分析对化疗引发的细胞凋亡的抗性相关。因此研究机构有兴趣探索程序性细胞死亡是否参与胶质母细胞瘤中的化学抗性。替莫唑胺是胶质母细胞瘤在临床实践中化疗的第一线药物。它损害脱氧核糖核酸修复,从而阻断细胞周期和促进细胞凋亡,以及以较小的程度上抑制自噬和衰老。无论其对甲基鸟嘌呤脱氧核糖核酸甲基转移酶高甲基化病例的某些益处如何,胶质母细胞瘤肿瘤通常对替莫唑胺治疗具有抗性。在这里,研究机构评估体外细胞凋亡和体内替莫唑胺处理后细胞中程序性细胞死亡敲低后的肿瘤生长。在该部分研究中,替莫唑胺和在两种不同的胶质母细胞瘤细胞中诱导细胞凋亡。程序性细胞死亡的敲低导致两者替莫唑胺和模式一个显著减少的细胞凋亡中,以增加细胞存活率和胱天蛋白酶激活的抑制。表明程序性细胞死亡敲低诱导的化学抵抗作用。此抗化疗作用与程序性细胞死亡肿瘤切片检测胱天蛋白的激活较小。这些新发现与研究机构先前的观察结果一致,即人类胶质母细胞瘤肿瘤缺氧区域伪疟疾区域程序性细胞死亡的选择性表达与人类胶质母细胞瘤中细胞凋亡的激活有关,而渗透中程序性细胞死亡缺失肿瘤区域与肿瘤细胞增殖有关。总之研究机构的数据强烈表明肿瘤来源的程序性细胞死亡的丧失导致细胞凋亡抗性,这可能潜在地影响人胶质母细胞瘤中靶向细胞凋亡的化学疗法的效率。
   为了揭示导致胶质母细胞瘤细胞活化,肿瘤生长刺激和细胞凋亡减少的潜在机制,研究机构用从程序性细胞死亡细胞收集的培养基进行了多种蛋白质的阵列。在斑点印迹半定量表明,几个蛋白超过两倍。这些可溶性因子在调节肿瘤细胞增殖,迁移和侵袭以及血管生成中都起着至关重要的作用。例如血管生成素是最显着增加的可溶性因子,是一种分泌性生长因子,与大多数其他血管生成因子相比,它是一种有效的血管生成蛋白,因为它可以以飞摩尔剂量诱导不同组织的血管形成。血管生成素也是第一种已知的人肿瘤衍生蛋白,包括胶质母细胞瘤。血管生成素可以直接促进胶质母细胞瘤肿瘤细胞增殖,但也可以通过激活信号通路不断转移到肿瘤细胞核中并促进细胞增殖。血管生成素的上调与侵袭性癌症表型密切相关,涉及通过激活刺激基质金属肽酶的表达。第二高的上调因子肝细胞生长因子是受体酪氨酸激酶间充质上皮细胞转变的配体,胶质母细胞瘤中失调。因此肝细胞生长因子途径是胶质母细胞瘤中多种促存活途径的重要调节因子,从而促成肿瘤发生和肿瘤。肝细胞生长因子分泌激活预测到抑制的敏感性在成胶质细胞瘤的进展。由肝细胞生长因子自分泌激活的内在反馈环通过各种机制导致扩增或促进胶质母细胞瘤的驱动,包括诱导细胞周期进程,细胞迁移,侵袭和血管生成以及抑制细胞凋亡。另一种上调因子,是一种同型二聚体细胞膜糖蛋白受体,用于转化生长因子和骨形态发生蛋白。其表达涉及对血管内皮生长因子靶向肿瘤治疗的抗性的发展并且与高级别的神经胶质瘤患者相关。因此,内皮糖蛋白被认为是评估胶质母细胞瘤血管生成的特异性和敏感性标志物,也是胶质母细胞瘤治疗的靶点。总之研究机构认为所有这些由程序性细胞死亡敲低引起的上调可溶性因子可以通过自分泌方式协同作用于胶质母细胞瘤细胞本身以及通过旁分泌机制对非肿瘤细胞如内皮细胞起作用以触发胶质母细胞瘤细胞,抑制细胞凋亡。并最终刺激肿瘤生长和肿瘤侵袭。总之本研究在胶质母细胞瘤中体外和体内证实了肿瘤起源的程序性细胞死亡的肿瘤抑制样功能。鉴于内皮程序性细胞死亡的损失也可以通过刺激血管生成促进胶质母细胞瘤肿瘤生长,研究机构认为人类胶质母细胞瘤中大多数浸润性肿瘤细胞和内皮细胞中缺乏程序性细胞死亡可能有助于胶质母细胞瘤进展和化疗耐药,主要是通过增加分泌多种生长因子。因,靶向程序性细胞死亡可能是一种新的策略,以加强未来胶质母细胞瘤的其他治疗选择。

 
胶质瘤
  胶质瘤是颅内最常见的恶性肿瘤,发病率占颅内原发性肿瘤的50%,居第1位,多见于成人,好发部位以额叶、颞叶、顶叶居多。胶质瘤患者男性发病率高于女性,发病年龄以成人多见,30~40岁为发病高峰年龄。不同病理类型的胶质瘤各有其高发年龄,室管膜瘤的高发年龄在10岁以前,星形细胞瘤多见于中年人,老年人以胶质母细胞瘤多见。
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