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髓母细胞瘤的相关知识
在纤毛囊泡的存在下胶质瘤细胞增殖

  胶质瘤是中枢神经系统最常见的原发性恶性肿瘤。胶质母细胞瘤是成人中最常见的形式,其诊断最差,胶质母细胞瘤到治疗的抗性从其异质茎和压倒性的免疫抑制肿瘤微环境。纤毛在癌症中的作用已经在过去。初级纤毛是基于微管的细胞器,其可介导影响正常细胞和肿瘤细胞增殖的信号传导,包括各种癌症中枢神经系统。然而胶质母细胞瘤中初级纤毛的作用仍然知之甚少。一些研究已经检查了胶质瘤中原发纤毛的存在和结构。对一些患者活组织检查和培养的胶质瘤细胞系的分析显示,初级纤毛基本上不存在在这些肿瘤细胞上显示超微结构缺陷。另一方面在其他患者胶质母细胞瘤活检和最近的患者衍生细胞系中检测到显示正常纤毛超微结构特征的大量初级纤毛。此外在患者来源的细胞系中,纤毛细胞系研究人员发现大多数分离的单个克隆产生纤毛后代。观察到的纤毛细胞的频率是低的,这可能是由于对细胞分裂和细胞周期进展需要纤毛的临时拆卸。在胶质母细胞瘤发病过程中初级纤毛的作用可能是双重的,因为有证据表明纤毛的存在丧失相关的信号通路可以促进肿瘤生长。突变在信号传导途径,其初级纤毛已知转导,可促进肿瘤生长在胶质母细胞瘤中的一小部分。此外研究人员观察到诱导的一些胶质母细胞瘤细胞的增殖需要功能完整的原发纤毛。然而通过破坏关键的纤毛发生基因如来抑制其他胶质母细胞瘤细胞系中的纤毛形成,对体外和体内的肿瘤生长具有可变的影响。在反应性胶质母细胞瘤细胞系中破坏减缓了肿瘤进展,而在其他无应答细胞系中破坏加速对肿瘤生长没有影响。此外另一种纤毛发生基因消融增强了胶质母细胞瘤细胞对标准治疗化学药物替莫唑胺的敏感性。尽管具有潜在的外部功能,但研究人员的研究结果表明胶质母细胞瘤纤毛在肿瘤生长和治疗抵抗中起重要作用。
   其他研究表明初级纤毛在胶质母细胞瘤中具有抗促有丝分裂的作用。细胞过表达细胞周期相关激酶并显示低频率的纤毛。在这些细胞中敲低细胞周期相关激酶增加了纤毛细胞的频率并减缓了肿瘤增殖,并且过表达细胞周期相关激酶抑制了胶质母细胞瘤细胞的纤毛发生并促进了肿瘤发生。表明初级纤毛的丢失促进了溶血磷脂酸依赖性方式的星形胶质细胞增殖。溶血磷脂酸信号传导在体外和体内均引起胶质母细胞瘤增殖,溶血磷脂酸受体在星形胶质细胞和胶质母细胞瘤细胞的初级纤毛中积累。总的来说研究人员的和其它基团的研究结果表明,在初级胶质母细胞瘤纤毛可能对肿瘤的发病机制和双重相反的作用,如在髓母细胞瘤被证明。在这里研究人员通过检查研究人员之前报道的响应的患者来源细胞系来扩展研究人员先前对胶质母细胞瘤初级纤毛的研究。当研究人员发现细胞系和各种胶质母细胞瘤活检显示纤毛时,研究人员对胶质母细胞瘤细胞和稳定表达的纤毛进行了实时成像。研究人员的研究结果首次证明了在患者来源的癌细胞培养中,这些纤毛在活细胞增殖过程中的动态特性。这些特征包括囊泡从远端睫状尖端活跃释放到肿瘤微环境中,囊泡携带可能有助于肿瘤发病机理的物质。此外,研究人员的研究结果表明细胞内水平可能会影响胶质瘤的生长。在这里,研究人员描述了胶质瘤中一种潜在的新的细胞间通讯模式,它起源于肿瘤细胞的原发性纤毛。研究人员的数据表明,胶质瘤初级纤毛可以释放能够促进肿瘤细胞增殖进入肿瘤微环境的生物活性物质。虽然其他研究小组已经表明神经胶质瘤细胞释放携带致癌物质的细胞外囊泡,但研究人员所描述的睫状囊泡可构成肿瘤衍生的细胞外囊泡的新亚类,用于传播癌症。研究人员的结果可能类似于在各种药理学药物抗性人类癌细胞系中观察到的结果,其中描述了明显的睫毛尖端碎片。然而这些研究发现,而研究人员和其他人发现囊薄弱阴性。在非癌性细胞,原代纤毛已经显示以释放它们的尖端到细胞外环境。据报道这些囊泡含有基质金属蛋白酶,蛋白偶联受体,转录因子和信号传递介质。释放主要发生在静止细胞周期阶段,并且是纤毛解体和细胞周期重新进入所必需的。研究人员培养的大多数胶质瘤细胞正在积极分裂的事实可以解释研究人员在实时成像期和固定培养期间能够观察到的纤毛尖端切除的低频率。由于研究人员没有同时监测细胞周期阶段标记以及研究人员的标记纤毛,研究人员无法确认纤毛在纤维周期的其他阶段是否发生囊泡释放。研究人员确实观察到似乎在出芽过程中的纤毛从缺乏的细胞延伸,这表明这种现象可能发生在静息胶质瘤细胞中,与非癌细胞类似。如果睫状体囊泡释放的过程确实驱动胶质瘤细胞周期进展并且在静止期间发生当细胞对常规疗法最具抗性时推测靶向该过程可以产生新的治疗策略以抑制肿瘤进展并且目前不可避免的复发是诱人的。
   研究人员接下来检查了可能有助于胶质瘤细胞纤毛切除的机制。据报道血清暴露显着提高了条件培养基中和其他纤毛成分的水平,研究人员观察到在含有已知细胞生长因子的血清存在下,含有胶质瘤纤毛囊泡的释放。因此生长刺激可能促进胶质瘤细胞中纤毛囊泡的释放。激动剂的应用增加了纤毛尖端的浓度以及它们的细胞吞噬作用。因此与相关的的增加胶质母细胞瘤克隆中的过表达,在睫状尖中特别普遍的富集,可能构成刺激胶质瘤细胞中睫状囊泡释放的机制之一。此外切除过程需要在非癌细胞中意外募集肌动蛋白和肌动蛋白调节剂。有趣的是研究人员在胶质瘤细胞培养物,异种移植肿瘤和患者活组织检查中观察到表达肌动蛋白的纤毛,其频率与在这些肿瘤中观察到的纤毛囊泡的低频率相似。这些发现提出了这样的可能性与非癌细胞一样,基于肌动蛋白的机制可能介导胶质瘤肿瘤中睫状囊泡的释放,然而,胶质瘤细胞中肌动蛋白调节因子的定时和募集是否相似需要额外的表征。即使生长刺激,肌动蛋白可能有助于胶质瘤睫状体切除,仍需要进一步的研究来阐明该过程中涉及的确切机制。值得注意的是,研究人员发现,与来自两种不同类型的纤毛缺失的胶质母细胞瘤细胞培养物的培养基相比,源自胶质母细胞瘤细胞培养物并且推定含有睫状囊泡的纯化条件培养基促进了纤毛化胶质母细胞瘤细胞的增殖。尚不清楚这些囊泡携带的因子是否通过刺激细胞分裂通过促进细胞存活来促进整体肿瘤细胞增殖,但是研究人员的研究结果表明这些睫状囊泡可能具有生物活性并可能在促进肿瘤生长中起重要作用。研究人员还发现,不能形成纤毛的胶质母细胞瘤细胞的增殖不受含有睫状囊泡的培养基的刺激,表明这些囊泡可能通过纤毛依赖性机制影响细胞增殖。从研究人员的活细胞成像研究,研究人员无法确定这些睫状囊泡的命运,者它们是否以自分泌旁分泌方式影响肿瘤细胞,因为囊泡经常漂浮,从视野中消失在释放后破裂。然而似乎可能的是,鉴于胶质母细胞瘤中细胞的密度和血脑屏障的存在,切除后囊泡的分布将限于肿瘤环境中的邻近细胞。应该指出的是,与最近的研究相比,研究人员制备条件培养基的方式存在差异。研究人员没有进行更高速的离心,这种大小差异可能是先前描述的转基因在刺激纤毛膜生物发生中的作用的结果,但是研究人员不能排除的是,在睫状尖切除过程中的其他缺陷是存在于研究人员的胶质母细胞瘤细胞系。然而未来一个重要的实验将是从纤毛和纤毛耗尽的细胞中分离囊泡并测试这些囊泡的促有丝分裂能力。技术挑战是将睫毛与睫状体外囊泡分开,以排除可能与睫状囊泡一起沉淀的非纤毛因子和代谢物。
   使用标记胶质母细胞瘤初级纤毛允许研究人员观察那些纤毛和相关肿瘤细胞的其他行为和特征。胶质母细胞瘤纤毛看起来非常有活力,经历了延伸和收缩,并在研究人员的活细胞培养物中显示出动态的重新定向。先前已就移植中间神经初级纤毛进行了此类观察。当中间神经穿过发育中的大脑侵入皮质层时,它们沿着它们的迁移路径停留并伸展缩回它们的纤毛,利用它们来探测它们周围的环境,并可能被皮层内的信号感知和引导。研究人员还观察到一些胶质母细胞瘤细胞,其纤毛暂时紧密并置,这提高了胶质母细胞瘤细胞纤毛之间可能发生信号传导的可能性。在小鼠视网膜和肝脏组织中,已经报道了纤毛纤毛接触并且由连接的糖蛋白介导并且在有丝分裂之前融化。尽管初级纤毛在大脑中是假定不运动的,但很容易推测胶质母细胞瘤纤毛的动态行为使它们能够积极地调查其周围环境,从而增强它们对局部细胞外线索的敏感性并支持肿瘤细胞的增殖和大脑内的迁移。在胶质母细胞瘤细胞中过表达也导致信号传导途径和细胞增殖的一些有趣变化。大多数克隆在其纤毛中显示出以及增加的细胞增殖,研究人员之前发现的两个特征仅在亲本细胞系中暴露后发生,在克隆的纤毛中富集可能是由于结合增加,增加的细胞增殖不依赖于释放的睫状囊泡携带的。这些发现表明和之间可能发生新的细胞内内部相互作用,这可能在胶质母细胞瘤发病机制中发挥作用,其机制需要进行研究。即使在没有配体的情况下,未能适当维持的特定细胞内水平的神经胶质瘤细胞也可能通过将上调到其纤毛中而经历睫状信号传导的异常激活。调节水平的因素,在肿瘤进展中可能很重要,因为上调的表达与胶质母细胞瘤患者的总体存活率降低有关。然而的缺失也被证明可导致非癌细胞初级纤毛中水平升高,纤毛超微结构缺陷以及神经干细胞异常极性和增殖。发育中的大脑。因此可能扮演双重角色,成为贩运到纤毛中的关键调节因子。神经胶质瘤细胞中的失调水平可能对信号传导途径和肿瘤细胞增殖具有显着影响。最近的一项研究表明,的破坏抑制了成神经管细胞瘤中纤毛依赖性致癌性过度活化。是否在睫状囊泡中释放以及该释放是否影响肿瘤细胞增殖还需要进一步研究。此外促进胶质瘤纤毛切除的因素以及睫状囊泡内容物和细胞外靶标,将需要进一步表征。

 
胶质瘤
  胶质瘤是颅内最常见的恶性肿瘤,发病率占颅内原发性肿瘤的50%,居第1位,多见于成人,好发部位以额叶、颞叶、顶叶居多。胶质瘤患者男性发病率高于女性,发病年龄以成人多见,30~40岁为发病高峰年龄。不同病理类型的胶质瘤各有其高发年龄,室管膜瘤的高发年龄在10岁以前,星形细胞瘤多见于中年人,老年人以胶质母细胞瘤多见。
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