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破坏胶质母细胞瘤的癌症表型

  胶质母细胞瘤是最常见和侵袭性的脑肿瘤类型与预后极差有关。由于其弥漫性浸润性,即使在全部手术切除后肿瘤复发也非常频繁。胶质瘤的护理标准,但只能提高患者的几年生存率。近年来许多靶向抗癌药物,如小分子抑制剂和单克隆抗体已在临床前研究或临床试验中进行了评估。不幸的是,只有一种抗血管生成剂它可以破坏相互作用,已被批准用于治疗复发性胶质母细胞瘤。因此非常需要新的靶向药物和有效的组合策略来推进胶质瘤治疗。人类基因组中有多种核糖核酸结合蛋白这些对基因表达有很大影响。通过调节许多过程,包括核糖核酸剪接,多腺苷酸化,微核糖核酸衰变和翻译,核糖核酸结合蛋白定量和定性地贡献细胞的蛋白质谱。核糖核酸结合蛋白在神经系统中特别相关,它们在神经发生大脑发育突触发生和记忆中起着关键作用。此外越来越多的核糖核酸结合蛋白与神经系统疾病神经退行性疾病和肿瘤发生有关。由于其广泛的调节性质,可以促进细胞转化和获得肿瘤生长所需的多种表型。在癌症治疗中开始探索靶向的想法。与侧重于特定信号传导途径的策略相反,核糖核酸结合蛋白靶向可能同时潜在地影响多种致癌途径。
   一种进化上保守的核糖核酸结合蛋白,可调节自我更新和分化之间的平衡。在癌症中在胶质母细胞瘤,成神经管细胞瘤,结肠癌,乳腺癌,肺癌和更多肿瘤类型中起促肿瘤发生因子的作用。高表达在高风险成神经管细胞瘤亚组中普遍存在并且与预后不良相关。在胶质瘤中观察到类似的情况。通过与主要位于其靶转录本的中的特定基序结合来调节翻译,微核糖核酸衰变和多聚腺苷酸化。基因组分析鉴定了多个靶标,水平也影响肿瘤细胞的化学和放射抗性。重要的是来自敲除小鼠的神经球培养物与野生型小鼠的相似,这表明肿瘤组织中的干细胞样细胞对水平的降低比正常细胞更敏感。研究人员建议使用靶向作为治疗胶质瘤患者的替代方法。为了找到干扰核糖核酸结合能力的化合物,研究人员使用生化荧光偏振进行了高通量筛选。研究人员发现木犀草素是主要候选者,它与核糖核酸结合域的相互作用通过验证,并且这种相互作用显示出影响调节活性。最后胶质瘤和类器官中的测定显示木犀草素具有抗肿瘤发生能力并且可以增强辐射和抗癌剂的作用。
   核糖核酸结合蛋白以多种方式调节基因表达,从核糖核酸加工到翻译。对数据的分析揭示了核糖核酸结合蛋白中的大量突变以及肿瘤类型中其表达水平的显着变化。这些研究有助于鉴定越来越多的参与肿瘤发生和发展的核糖核酸结合蛋白,并为探索它们作为癌症治疗的靶点奠定了基础。由于与多种肿瘤类型的发展有关,使用木犀草素可以扩展到治疗其他恶性肿瘤之外胶质瘤。可以使用不同的方法来。也许最具成本效益的是使用小分子抑制剂,如研究人员的研究所示。在这方面剪接调节剂一直是过去十年中开发的多种特异性抑制剂的关注焦点。与研究人员的研究相似,高通量筛选鉴定出几种能够阻断微核糖核酸相互作用的化合物。另一种常见策略是使用核糖核酸适体或修饰的核糖核酸寡核苷酸,其模拟靶向的核糖核酸结合蛋白的共有结合基序。这些方法的效率取决于寡核苷酸的性质和包含可以增加稳定性和递送的核糖核酸修饰。针对核糖核酸结合蛋白的最后资源是调节其表达水平而不是功能。静脉注射针对的特异性反义寡核苷酸通过抑制高度依赖于表达水平的致癌因子的翻译来阻止肿瘤生长。
   木犀草素是一种常见的膳食类黄酮,在中国传统医学中是众所周知的用于治疗心脏疾病,炎症性疾病和癌症。最近木犀草素已被更正式地探索为潜在的治疗剂。在结肠癌中木犀草素治疗通过调节多种事件来抑制肿瘤发生在乳腺癌中木犀草素可预防肺转移并减少细胞迁移,活力的分泌。在前列腺癌中木犀草素处理通过下调表达来抑制增殖和迁移。在胶质母细胞瘤中木犀草素和水飞蓟宾对胶质瘤的迁移,侵袭和凋亡具有协同作用,过表达增强了它们对细胞凋亡和抑制自噬的作用。胶质瘤是一种非常具有攻击性的肿瘤类型,单一治疗药物不太可能导致生存率的显着改善。在这方面研究人员的研究结果证实了几项研究显示木犀草素在联合治疗中的潜力。各种研究表明木犀草素联合治疗可减少增殖凋亡和自噬,使用的药物包括肺腺癌中的肝细胞癌中的氟尿嘧啶。
   电离辐射疗法是胶质母细胞瘤标准护理的一部分。脱氧核糖核酸双链断裂是辐射诱导的主要细胞毒性损伤。研究人员之前的研究表明通过调节脱氧核糖核酸蛋白激酶催化亚基在胶质母细胞瘤的双链断裂修复中发挥重要作用。事实上研究人员的目标分析表明对脱氧核糖核酸复制和修复的影响更加强大,并且可能调节其他修复机制,结合蛋白是胶质母细胞瘤中粘附途径的中心调节剂。正如所料通过核糖核酸的敲低增加了胶质母细胞瘤细胞对辐射的敏感性。考虑到这些结果研究人员测试并证明了木犀草素和辐射联合治疗的积极效果。与研究人员的结果相似木犀草素和辐射通过失活信号传导显示出对口腔癌细胞的侵袭性和克隆性的协同作用。总之研究人员发现木犀草素是的抑制剂。研究人员证实了核糖核酸结合结构域和木犀草素之间的直接相互作用及其阻断对少数靶基因表达的正面影响的能力。仍需要基因组分析来充分评估木犀草素对调节功能的影响。木犀草素影响胶质瘤类器官中的几种癌相关表型,并且在抑制剂的联合治疗中表现良好。研究人员建立了靶向作为潜在的治疗选择,并为探索其他致癌核糖核酸结合蛋白作为治疗靶点铺平了道路。

 
 
胶质瘤
  胶质瘤是颅内最常见的恶性肿瘤,发病率占颅内原发性肿瘤的50%,居第1位,多见于成人,好发部位以额叶、颞叶、顶叶居多。胶质瘤患者男性发病率高于女性,发病年龄以成人多见,30~40岁为发病高峰年龄。不同病理类型的胶质瘤各有其高发年龄,室管膜瘤的高发年龄在10岁以前,星形细胞瘤多见于中年人,老年人以胶质母细胞瘤多见。
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