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胶质瘤干细胞的增殖

  胶质瘤是最常见和侵袭性的原发性脑肿瘤。尽管进行了多项生物学和临床研究,但多形性胶质瘤患者的中位生存期仍为诊断后约几个月,且复发风险较高。越来越多的证据已经表明多形性胶质瘤包含肿瘤细胞与干细胞样的特性,被称为小亚群胶质瘤干细胞,其特征在于自我更新能力分化潜能,增强侵入行为和体内致瘤性。有趣的是小亚群胶质瘤干细胞被认为是常规治疗后肿瘤复发的主要原因之一,因为它们具有很强的化学和放射抗性。因此需要新的治疗策略来完全根除这种肿瘤。表观遗传机制已被开发作为新的潜在治疗靶点,并且越来越多的证据表明,表观遗传畸变除了遗传改变外,可能在胶质瘤的发生和进展中起关键作用。因此表观遗传改变的可逆性促使使用表观遗传药物,如组蛋白去乙酰化酶抑制剂,作为重置异常癌症表观基因组的有吸引力的方法。
   丙戊酸是一种来源于天然戊酸的短支链脂肪酸是一种乙酰化酶抑制剂,可用于控制脑肿瘤患者的癫痫发作。一些回顾性临床研究报道了丙戊酸延长多形性胶质瘤患者总生存期的能力,以及其已知的药理学特征和中等毒性,鼓励在未来治疗多形性胶质瘤的背景下研究该药物。因此在几个体外和体内神经胶质瘤的研究阐明了众多有效的抗肿瘤作用。然而由于其对多种生物过程和细胞信号传导途径的多效性,其抗癌作用的确切机制仍有待阐明,也在小亚群胶质瘤干细胞中。有趣的是丙戊酸能影响经典信号通路,一个高度进化保守的途径与干细胞在胚胎发育调节和自我更新中起关键作用,发现异常活化多种癌症的。因此一些研究指出的信号的组成性活化是能够促进在不同组织中肿瘤发生。通过遗传或表观遗传改变,这种途径在多形性胶质瘤中也经常受损及其异常活化已被关联到,小亚群胶质瘤干细胞中自我更新和侵袭能力。然而基因信号的作用仍然不能在肿瘤细胞中很清楚,其增强和压制都与亲和抗肿瘤作用。事实上最近的研究得到的信号传导途径的过度活化或抑制是否可为有前景的治疗策略冲突的数据有趣的是它的活化已经与的乙酰化酶抑制剂抗肿瘤作用。无论如何到目前为止,还没有关于丙戊酸对小亚群胶质瘤干细胞中连环蛋白信号传导途径的影响的研究。
   因此在这项工作中,从一些关于丙戊酸对小亚群胶质瘤干细胞甲基化组的影响的初步数据开始,研究人员指出了这种药物激活连环蛋白途径的能力。有趣的是这种激活与所有小亚群胶质瘤干细胞的生长抑制和小亚群胶质瘤干细胞侵袭行为的选择性抑制相关,这是上皮间质转化程序中涉及的两个关键因素,并且钙粘蛋白搬迁。总体而言这些数据表明丙戊酸通过下调选择性地能够损害上皮间质转化程序的激活,但可能不是主要介质。事实上即使连环蛋白信号通路在所有小亚群胶质瘤干细胞系中被激活,后者在迁移方面表现出不同的反应,表明其他机制主要参与该过程的调节。此外与以前的研究相比,在研究人员的案例中信号通路的激活与上皮间质转化因子的上调或小亚群胶质瘤干细胞侵袭行为的增强并不密切相关,但是相反在一些细胞系中,它甚至伴随着上皮间质转化因子的下调和小亚群胶质瘤干细胞迁移的抑制。然而这种丙戊酸在调节小亚群胶质瘤干细胞运动中的矛盾作用表明细胞系特异性作用,其可能深受每种细胞系的分子特征的影响。
   所有这些发现,将连环蛋白信号通路激活与小亚群胶质瘤干细胞增殖和迁移的抑制作用联系起来,支持以前发表的数据,该数据强调了连环蛋白通路的双价作用,其超活化或抑制作用。即使在相同的癌症类型中,也与促肿瘤和抗肿瘤作用相关。连环蛋白激活的作用已被证明在脑肿瘤中也存在争议,一些研究表明连环蛋白水平的增加可以减少胶质瘤细胞迁移和增殖并减少干细胞标记物表达,虽然其他人报告说,胶质瘤中过度表达可以促进小亚群胶质瘤干细胞的自我更新和增殖。有趣的是指出了连环蛋白介导的多形性胶质瘤细胞重编程为神经元样命运,这表明该信号通路的激活与确定促分化作用有关。研究人员之前报道过的丙戊酸。连环蛋白途径的双价作用可能是研究人员小亚群胶质瘤干细胞系的异质基因组景观的结果以及许多分子途径相互作用以调节重要细胞过程如增殖,迁移的事实和入侵。因此研究人员的数据提供了关于信号是否需要在治疗上增加或减少以实现有益结果的开放性问题,指出其激活可以在多形性胶质瘤的治疗中带来有益效果。总之由于其促分化抗增殖和抗迁移作用,所有这些证据都鼓励在未来治疗多形性胶质瘤的背景下使用表观遗传药物例如丙戊酸。然而为了深入理解小亚群胶质瘤干细胞异质性反应需要进行调查,留下一些开放的疑问并且应该使用动物模型来评估丙戊酸作用是否在更接近生理学的肿瘤环境中有效。

 
 
胶质瘤
  胶质瘤是颅内最常见的恶性肿瘤,发病率占颅内原发性肿瘤的50%,居第1位,多见于成人,好发部位以额叶、颞叶、顶叶居多。胶质瘤患者男性发病率高于女性,发病年龄以成人多见,30~40岁为发病高峰年龄。不同病理类型的胶质瘤各有其高发年龄,室管膜瘤的高发年龄在10岁以前,星形细胞瘤多见于中年人,老年人以胶质母细胞瘤多见。
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