在过去的一个世纪中对大脑恶性肿瘤的治疗仍然是一个挑战。神经外科技术的改进，强大的化学治疗剂的发现，放射疗法的进步，生物技术的应用以及靶向递送方法的改进已经导致胶质瘤患者的存活时间的一些延长。提到手术中的改进是因为大多数患有胶质瘤的患者接受手术并且许多其他创新疗法与手术相结合。然而胶质瘤的治愈仍然难以捉摸，因为它需要完全破坏肿瘤。大脑中不可能进行根治性手术切除，甚至小的残留肿瘤也会导致快速复发最终导致患者死亡。血脑屏障包括衬在脑微血管系统中的脑内皮细胞，限制了药物向大脑的输送。即使肿瘤核心中血脑屏障的开放局部发生，血脑屏障也限制全身化疗尤其是在肿瘤周围，其中肿瘤细胞侵入包含完整血脑屏障的正常脑结构。综合方法对于从有希望的靶向治疗中获得最大收益是必要的。用于胶质瘤靶向治疗的关键评估的常用方法包括：用于靶向递送化学疗法的新方法，通过血脑屏障和血肿屏障传递的策略，选择性破坏肿瘤的放射治疗创新，局部破坏肿瘤的技术，肿瘤生长抑制剂，免疫疗法，细胞基因疗法。改善胶质瘤治疗的建议包括：使用纳米颗粒和单克隆抗体通过血脑屏障控制靶向递送抗胶质细胞瘤的胶质瘤，直接引入转基因细菌，选择性地破坏癌细胞，但在切除后将正常大脑留在剩余的肿瘤中，使用更好的动物模型进行临床前测试，临床试验中的个性化精准医学方法以及神经外科和神经外科学的实践。
　　 胶质瘤是最致命的原发性脑肿瘤。第一次手术切除恶性星形细胞瘤以来，自一个多世纪以前现代神经外科手术开始以来，已经尝试通过切除来治愈原发性脑癌。在神经外科生涯开始时首次遇到胶质瘤以来，我看到手术技术，放疗和化疗的改善使患者的生存期中位数增加了几个月。虽然新诊断的胶质瘤的标准治疗包括最大切除，然后同时接受替莫唑胺放疗，然后辅助替莫唑胺化疗中位进展时间为几个月，总体中位生存期为多个月。几乎所有肿瘤都以更具攻击性的肿瘤形式复发，并且对于复发性多形性胶质瘤没有标准治疗方法。在过去的二十年中，生物技术的应用和一些创新方法已经在实验室和临床试验中进行了测试，它们对生存的影响可以忽略不计，因为胶质瘤仍然无法治愈。目前大多数推进治疗胶质瘤的项目专注于靶向递送至肿瘤并且旨在选择性地根除肿瘤而不损害周围的脑。纳米生物技术在向胶质瘤的靶向递送中起重要作用，将在单独的部分中讨论。将对各种创新疗法进行严格评估，包括美国政府网站列出的付个临床试验的例子。首先，我将回顾手术中的改进包括与其他创新的结合。虽然在过去的三十年中已经引入了几种治疗胶质瘤的创新，但是对其功效的评估主要限于观察无进展存活和总体存活。虽然计算机断层扫描和磁共振成像测量肿瘤大小，代谢和分子水平的其他变化响应治疗可以是在没有初始减小大小的情况下更好的反应指标。在体外评估细胞系中的实验药物的常规临床前研究没有重现体内肿瘤微环境的条件，甚至在混合人群中进行的临床试验也不足以实现实验药物的影响。
　　 手术技术已有相当大的改进。在脑前成像时代肺部脑电图术前诊断引起了对恶性肿瘤的怀疑，这必须得到证实组织学检查。与现代细化相比多年前胶质瘤的神经外科手术与良性脑肿瘤的细致解剖相比是粗糙的，因为它被认为是缓解颅内压和延长生命几个月的姑息性手术，因为它是病人快要死了。除了提供足够的样本用于组织学分析和去除肿块以降低颅内压升高之外，切除肿瘤提供了用于局部治疗的空腔，用于破坏残余肿瘤块并防止复发。通常进行与神经保存一致的最大去除，并且已显示延长存活但不降低死亡率。肿瘤的根本性摘除通常是针对但由于肿瘤浸润到周围的脑中而不可能。脑成像技术的改进在改进外科手术计划方面做出了相当大的贡献。术中成像特别是磁共振成像和使用氨基乙酰丙酸有助于确定胶质瘤的边缘并最大化切除范围。根据对随机临床试验的系统评价，图像引导手术对生存和生活质量的影响尚不确定。皮质标测，荧光引导手术和术中质谱技术常用于手术室进行脑肿瘤切除术。仍处于实验阶段的光学相干断层扫描可能满足了对肿瘤和正常大脑之间实时区分的非侵入性方法的需求。术后成像为残留肿瘤的大小提供了有用的基线，并进一步评估了对辅助治疗的反应。神经外科技术的一个主要改进是手术显微镜的引入，这对改善脑血管手术有显着影响。它提供了更好的可视化肿瘤和正常大脑之间的区别，以避免损害正常结构。用于移除肿瘤组织的工具的其他改进包括超声抽吸以最小化创伤和激光蒸发以减少出血并通过热效应破坏肿瘤床中的细胞。
　　 诊断技术的改进在理解胶质瘤的遗传学和分子生物学作为开发治疗剂和评估其功效的基础方面发挥了重要作用。分子诊断用于发现脑肿瘤的生物标志物，一些生物标志物可以作为诊断以及开发治疗的目标，这解释了两者之间的重叠。已经进行了星形细胞瘤遗传改变的分子分析以鉴定导致胶质瘤的途径。分子诊断是开发胶质瘤个性化治疗的重要基础。最常见的单基因改变是肿瘤抑制基因的突变，表皮生长因子受体的扩增基因的纯合缺失，虽然最常见的染色体改变是染色体的丢失以及染色体的增加，并且是通过涉及高分辨率比较基因组杂交的研究发现的评估这些遗传或染色体改变的分析也已成为胶质瘤的分子生物标志物。磁共振波谱介导检测在异柠檬酸脱氢酶中具有突变的肿瘤中产生的代谢产物羟基戊二酸。一项前瞻性影像学研究显示羟基戊二酸浓度肿瘤细胞构成之间存在正相关，这在高级别与低级别胶质瘤之间存在显着差异。这些数据提供了将羟基戊二酸磁共振波谱添加到临床实践突变的神经胶质瘤中的基本原理。手术切除的生存获益根据胶质瘤中的异柠檬酸脱氢酶基因型而变化，因为在最大手术切除后异柠檬酸脱氢酶突变亚组中观察到更好的预后。受体激酶如表皮生长因子受体和血小板衍生的生长因子受体的扩增与胶质瘤的预后相关，并且两者可以在肿瘤中共存。抑制表皮生长因子受体和对于消除混合细胞类型的胶质瘤中的激酶途径活性是必不可少的。鉴于胶质瘤的细胞遗传学异质性，预后分层应考虑到涉及染色体的细胞遗传学改变这是最常见的改变。
　　 对下一代基于测序的技术有相当大的兴趣，因为它允许全面映射遗传改变，例如单核苷酸多态性，融合和拷贝数变异以及脑肿瘤中脱氧核糖核酸甲基化的表观遗传景观。已经开发了定制的下一代测序基因组，其涉及在脑肿瘤中通常改变的基因，随着众多治疗靶标的出现，这种方法对于根据遗传信息做出关于治疗和脑肿瘤分类的决定非常重要。需要一种在手术期间从邻近的正常脑组织描绘胶质瘤的实用方法。已经开发了几种用于确定脑肿瘤切除边缘的术中成像技术这些包括神经导航，磁共振成像超声拉曼光谱和光学荧光成像。结合造影剂的发现，磁共振成像和光学荧光成像均可改善脑肿瘤的可切除性。荧光引导手术使用术前口服氨基乙酰丙酸进行胶质瘤组织的术中可视化，并使神经外科医生能够将肿瘤与正常脑区分开，从而实现更广泛的肿瘤切除与使用常规肿瘤相比。手术室灯为了避免化学疗法的全身毒性，已经使用各种方法来限制对肿瘤的应用，例如在手术切除后肿瘤腔中的植入物，在全身给药后靶向递送至胶质瘤，以及例如通过动脉内选择性递送更高浓度的肿瘤化疗。在胶质瘤中递送单克隆抗体将在以下关于免疫疗法的部分中讨论。抗癌剂的递送受限于它们无法在具有最大耐受剂量方案的脑肿瘤中达到治疗水平。已经广泛研究了通过与蛋白质如转铁蛋白缀合进行药物靶向，因为靶向分子转铁蛋白有助于将药物转运至表面上含有丰富转铁蛋白受体的胶质瘤。携带转铁蛋白的治疗剂可以靶向其对脑肿瘤的作用部位。热敏脂质体可以包封药物以在肿瘤中的靶位点释放它们以响应高温而不暴露周围的正常脑毒性。与非热敏性脂质体相比，通过从热敏性脂质体纳米载体释放而增加阿霉素的功效已经在人胶质瘤的小鼠模型中得到证实。
　　 对流增强递送涉及通过注射或导管在压力梯度下通过间隙空间推动治疗剂直接递送至脑，而不是被动扩散。它已被用于化疗药物和用于胶质瘤的一些生物疗法的大分子的递送。拓扑异构酶抑制剂拓扑替康的前瞻性剂量递增阶段研究，对流增强递送给予复发性胶质瘤患者，通过放射线照相变化评估显着疗效，同时使用正常大脑耐受良好的剂量。在该研究中总体存活期延长药物毒性极小，这有助于确定进一步研究的最大耐受剂量。用于胶质瘤的几种化学治疗剂如亚硝基脲，替莫唑胺可以穿过完整的血脑屏障，但较大的分子如单克隆抗体可能不会这样做。在胶质瘤中可以增加血脑屏障通透性，但这不是评估脑肿瘤治疗剂递送的可靠因素。已经描述了跨血脑屏障的几种药物递送策略，其中一些涉及绕过血脑屏障，而另一些涉及血脑屏障的渗透开放。血脑屏障的破坏允许药物不受控制地进入肿瘤周围的脑而不是肿瘤本身，这可能产生神经毒性作用。如基于纳米生物技术的递送部分所述，通过血脑屏障控制通过靶向递送至肿瘤是更安全和更有效的。与由于血脑屏障和肿瘤中的新血管系统的损伤相比，全身给予的相同药物剂量相比，动脉内化学疗法向大脑递送提供了肿瘤中的多倍递送峰值药物浓度。然而与静脉内给药相比对于胶质瘤患者的随机试验未显示动脉内的存活优势。该技术的局限性是显着的血管和神经毒性，可导致视力丧失中风和白质脑病。尽管通过使用基于卡铂和甲氨蝶呤的方案可以减少动脉内化疗的毒性，但是需要进一步的临床研究来确定其在胶质瘤治疗中的效用。一项动物实验研究证明了在短暂性脑灌注不足时通过颈内动脉注射动脉内注射阳离子脂质体后直接传递到脑和脑胶质瘤组织的可行性。这可能代表了将抗胶质瘤药物递送至人类胶质瘤的有效方法，其缺点是阳离子脂质体在肿瘤周围的脑中比在肿瘤核心中积聚更高的浓度并且保留更长的时间。
　　 新技术的引入改善了胶质瘤治愈的前景但仍有许多工作要做。延长生存时间并不一定能转化为治愈的最终前景。单独肿瘤尺寸的减小是不够的，因为肿瘤的复发和快速进展最终会杀死患者。靶向递送治疗的改进对于有效且安全地破坏肿瘤是重要的。具有肿瘤表面受体配体的单克隆抗体已用于靶向递送治疗。虽然已经在胶质瘤细胞上鉴定了几种受体，但它们可能存在于其他器官中。未来的挑战是发现胶质瘤特有的受体，并且可能需要组合受体来选择性递送至肿瘤。免疫疗法是另一种有希望的方法，并且已经发现佐剂可用于增强对疫苗的应答，并且该方法已经评估了在胶质瘤患者中使用自体肿瘤抗原或肿瘤相关特异性抗原肽的各种疫苗疗法的临床试验。选择合适的靶点和疫苗接种策略结合免疫调节剂以增加身体对肿瘤产生免疫应答的能力可以导致胶质瘤患者更持久的反应。然而免疫反应的控制仍然是不精确的，因为过度刺激可能对正常组织具有破坏性影响。目前正在计划几项临床试验来测试这种免疫调节剂。未来脑肿瘤疫苗的临床试验可能包含这一策略。因为目前治疗的广泛使用和重复存在局限性：手术化学疗法和放射治疗，理想的治疗剂应该是能够继续发挥作用直到肿瘤根除的治疗剂。在新型生物技术中，基因治疗通常是一次性治疗不能重复残留和复发的肿瘤。在转基因微生物中，细菌似乎比病毒更有前景。遗传修饰选择性破坏胶质瘤的细菌，同时保留正常脑组织可以比任何手术工具更精确并且可以留下直到肿瘤破坏完成。然后可以用抗生素杀死细菌。由于没有一种方法是足够的因此需要多模式治疗胶质瘤。除非开发出非侵入性或微创工具来取代手术，否则手术仍将是这种多模式方法的重要组成部分。对于胶质瘤的生长和对治疗的反应以及每种肿瘤的基因组学的变化，存在个体间差异。因此个性化的胶质瘤管理方法很重要。通过下一代测序对患者肿瘤进行遗传和转录组学分析有助于将患者分类为分子亚组以进行个性化治疗。为此重新分析相同的遗传和转录组数据可以帮助识别遗传或表观遗传改变和新靶点的发现，这可能有助于设计新的药物或纳米制剂，可以更有效地提供药物和功效。