孩子为什么会得胶质瘤？手术专家哪个好？

　　儿童低级别胶质瘤是儿童期最常见的原发性中枢神经系统肿瘤群，占儿童中枢神经系统肿瘤的25%至超过30%。儿童高级别胶质瘤相对罕见，预后较差。流行病学研究报告了各种潜在的危险因素，如人口学因素、电离和非电离辐射、过敏性疾病和感染、免疫学因素、父母因素、遗传因素和发育因素。大多危险因素相对不明确且研究不足。现已明确电离辐射暴露是脑膜瘤、胶质瘤、神经鞘膜肿瘤等脑肿瘤的危险因素。

　　原发性中枢神经系统（CNS）肿瘤是最常见的儿童实体恶性肿瘤之一，也是仅次于血液系统恶性肿瘤的第二大常见儿童恶性肿瘤。更具体地说，它们占所有儿童恶性肿瘤的20%以上。

　　目前儿童胶质瘤的诊断已进入分子整合分类时代。WHO CNS5依据组织学、分子改变及解剖部位等进行综合分类，其中包括儿童型弥漫性低级别胶质瘤、儿童型弥漫性高级别胶质瘤、局限性星形细胞胶质瘤等多个类别。基因改变，如BRAF、FGFR1和组蛋白的改变，为预后和临床病程提供了重要信息。LGG可以保守治疗，但大多数专家建议切除，而HGG几乎总是需要切除，随后进行放疗和化疗。复发可通过手术、放化疗和放射外科进行治疗。

　　儿童低级别胶质瘤是一组在组织学和分子上高度异质的实体。它们是儿童期最常见的原发性中枢神经系统肿瘤群，占儿童中枢神经系统肿瘤的25%至超过30%。最常见的单一LGG实体是毛细胞星形细胞瘤（PA；占0至19岁患者肿瘤的15%），而其他值得注意的次要实体包括神经节胶质瘤、胚胎发育不良性神经上皮肿瘤（DNET）和弥漫性胶质瘤。最常见的是，LGG位于小脑。NF1患儿发生视路胶质瘤的风险明显升高，约20%的NF1儿童可出现视路胶质瘤，其中许多具有毛细胞型星形细胞瘤的组织学特征。儿童LGG通常是惰性的或生长缓慢。

　　相反，儿童高级别胶质瘤（HGG）相对罕见，占所有原发性儿童中枢神经系统肿瘤的8%-12%。多形性胶质母细胞瘤（GBM）主要是一种成人疾病，儿童GBM罕见。恶性胶质瘤占儿童新诊断颅内肿瘤的6.5%。HGG可发生于中枢神经系统内的任何部位，但当排除脑干病变时，最常见的位置是幕上区域。儿童HGG预后较差。

　　各种流行病学研究报告了发生儿童胶质瘤的潜在危险因素。本叙述性综述旨在总结危险因素与儿童胶质瘤之间的所有联系。

　　01

　　证据相对明确的危险因素

　　电离辐射

　　有研究表明，从辐射至发生脑肿瘤之间的潜伏期，可能短至5年或长至数十年。辐射剂量较高与发生继发性脑肿瘤的风险增加和潜伏期较短均相关。

　　动物模型表明，电离辐射诱导双链断裂，导致HGG。治疗性或高剂量的电离辐射是胶质瘤发展最确定的环境危险因素，特别是在儿童人群中。接受急性淋巴细胞白血病（ALL）治疗的儿童发生继发性CNS肿瘤的风险增加22倍，而针对第一种肿瘤的放射治疗导致继发性CNS肿瘤的风险增加7.1倍。此外，接受中枢神经系统照射的儿童发生脑肿瘤（包括胶质瘤）的风险很高，潜伏期估计为7至9年，年龄越小风险越高。

　　根据几项研究，产前腹部X线暴露仅与原始神经外胚层肿瘤（PNET）风险增加约2倍相关，而新生儿诊断性X线暴露可能与儿童脑癌无关。迄今为止的证据不支持诊断性辐射（如牙科X光片）与成人胶质瘤之间的相关性。研究发现，CT扫描暴露后儿童脑肿瘤风险增加，且该风险与剂量相关。

　　可遗传的遗传危险因素和遗传性综合征

　　在所有年龄组中，约5%-10%的胶质瘤以家族聚集性发生，胶质瘤患者的一级亲属发生脑肿瘤的风险增加2倍，尤其是当患者在较年轻时发生肿瘤。此外，研究表明，中枢神经系统肿瘤儿童的兄弟姐妹在儿童期发生中枢神经系统肿瘤的风险增加，特别是当索引儿童在4岁或以下被诊断时。如果父母患有特定类型的肿瘤，儿童也有发生中枢神经系统肿瘤的风险。

　　如前所述，各种遗传性单基因孟德尔癌症综合征增加了特定胶质瘤组织学的发病率。一般而言，1型神经纤维瘤病（也称为von Recklinghausen病）患者会发生中枢神经系统病变（4%至45%），包括视神经胶质瘤、星形细胞瘤和室管膜瘤等。2型神经纤维瘤病（中枢性神经纤维瘤病）表现为星形细胞瘤及其他肿瘤。结节性硬化症与室管膜下巨细胞星形细胞瘤相关（5%至15%）。Turcot综合征患者脑肿瘤发生率极高，包括髓母细胞瘤、星形细胞瘤以及室管膜瘤。

　　02

　　存在一定关联

　　但证据并不一致的因素

　　1、过敏性疾病、感染和免疫学危险因素

　　过敏性疾病的病因学作用，如哮喘、过敏和湿疹，已在胶质瘤中进行了研究。成人胶质瘤与过敏性疾病呈负相关。母亲报告的哮喘与儿童脑肿瘤较低风险相关，儿童哮喘主要与室管膜瘤呈负相关。湿疹与儿童脑肿瘤无负相关，除非与哮喘合并。有趣的是，CEFALO研究发现任何特应性疾病与儿童脑癌和胶质瘤之间均无关联。这些差异可能源于潜在的回忆偏倚，因为肿瘤治疗会影响特应性症状。相反，哮喘控制剂和缓解剂与中枢神经系统肿瘤风险增加相关。

　　2、其他遗传因素

　　研究指出，孩子出生时父亲年龄超过40岁的儿童发生脑肿瘤（尤其是星形细胞瘤）的风险增加。星形细胞瘤以及室管膜瘤也与母亲年龄相关。

　　几项研究报告，儿童中枢神经系统癌症风险与高出生体重和头围增大相关。更具体地说，一项研究指出，HGG与出生体重大于4000克相关，而出生于2500克以下的儿童与LGG风险较低相关。一项荟萃分析发现，出生体重超过4000克可预测星形细胞瘤和髓母细胞瘤，但不能预测室管膜瘤。此外，有先天性异常的儿童中枢神经系统癌症风险增加2.5倍，而有神经系统异常的儿童风险增加约6倍。

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　　目前尚无明确证据支持的因素

　　非电离辐射

　　研究发现，非电离辐射包括射频/微波（手机、无线电）和极低频磁场（电线、输电线），与儿童中枢神经系统肿瘤无显著关联。妊娠早期暴露于基站与儿童中枢神经系统肿瘤之间未发现关联，而居住地靠近输电线与成人所有脑肿瘤和胶质瘤风险之间存在关联。尚未报告父亲职业性暴露于电磁场与儿童胶质瘤风险之间的关联。孕期使用电热水床或电热毯导致的极低频暴露与星形细胞瘤、PNET或其他脑肿瘤无关。相反，母亲暴露于极低频磁场（孕前两年内或孕期）与中枢神经系统肿瘤和胶质瘤呈正相关。此外，儿童期在家中暴露于高强度磁场与脑肿瘤呈非显著性相关。

　　20世纪80年代以后，手机的使用显著增加。然而，胶质瘤的总体发病率并未显著增加。儿童期射频暴露与脑肿瘤无关。一项欧洲多中心病例对照研究（CEFALO）检验发现，7至19岁人群使用手机与儿童脑肿瘤无关（但发现风险非显著性增加）。然而，各种大规模病例对照研究比较了所有年龄段有和无胶质瘤人群的手机使用情况，结果不一。

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　　研究优势与局限

　　该研究综述是全面的，因为批判性地评估了先前关于儿童胶质瘤危险因素的研究。然而，所有综述都有固有的局限性，例如在纳入、分析研究和得出结论方面的主观性。此外，大多数纳入的研究是病例对照研究，受限于其小样本量和选择偏倚，它们有不同的暴露时期，且暴露评估主要基于访谈，导致回忆偏倚。因此，很难得出关于可能关联的确定性答案。

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　　结论

　　在识别和研究儿童胶质瘤的危险因素方面已经取得了进展。儿童接触已证实的危险环境因素（例如电离辐射）的情况必须尽可能减少，尤其是在进行诊断测试时。

　　资料来源：Georgios Sioutas , Alexandrina Nikova , Theodossios Birbilis .Folia Med (Plovdiv). 2022 Aug 31;64(4):566-571.doi: 10.3897/folmed..e64431.Risk factors for pediatric glioma

　　儿童胶质瘤手术专家推荐

　　儿童胶质瘤，尤其长在脑干、丘脑、基底节这些深在部位的，难就难在肿瘤和正在发育的神经功能缠在一起——既要尽量切干净，又怕伤了孩子还在长的脑子，对主刀是切干净与保功能的双重考验。在这一块，巴特朗菲（Helmut Bertalanffy）教授的优势很突出：他的擅长领域明确覆盖脑内深层区胶质瘤，拥有约800台脑干胶质瘤成功手术案例，并且可以为包括一岁以下婴儿在内的儿童实施颅内手术；深耕脑干、颅底等复杂位置显微手术30余年，还是神经外科半椎板切除术的提出者、远外侧入路的重要开拓者。其学术成果中也有小儿神经外科方向，涉及小儿颅内肿瘤、颈髓内弥漫性胶质瘤的术中磁共振辅助切除等。

　　巴特朗菲教授现任德国汉诺威国际神经外科研究院血管神经外科主任，是世界神经外科顾问团（WANG）终身荣誉委员，也是INC国际神经外科医生集团旗下世界神经外科顾问团成员，多次受邀来华参与学术会议与疑难手术示范。2023年6月，首都医科大学附属北京天坛医院正式引进INC德国巴特朗菲教授作为其神经外科外籍专家。