[脑肿瘤]神经系统肿瘤中SOX10的表达

　　神经肿瘤包括中枢神经系统肿瘤和周围神经肿瘤。现在在病理上通常使用一些分子生物学标记物来辅助诊断神经系统肿瘤，如S100,CD57,GFAP,CgA,syn等。SOX10在某些神经系统肿瘤中也有表达，但SOX10作为一种分子生物学标记物用于神经系统肿瘤鉴别诊断的报道还不多。本文就SOX10,CD57,S100在神经系统肿瘤中的表达及临床意义作一综述，总结三种分子生物学标记在神经系统肿瘤鉴别诊断中的优势和不足。

　　一、神经系统肿瘤中SOX10的表达。

　　SOX10(SRY-box10)是一种转录因子，能结合DNA，在神经系统中参与多种细胞的存活、增殖、分化，是SOX家族中的一员。SOX转录因子是胚胎发育的关键调控因子，它在胚胎发育和成熟过程中，对维持神经干细胞(NSCs)谱系分化具有重要作用。近年来，SOX转录因子的突变和功能障碍已被越来越多的证据证实与包括各种肿瘤在内的人类疾病有关，研究发现SOX因子在神经胶质瘤中表达异常，并能在一定程度上反映肿瘤发生发展的阶段。

　　SOX10促进神经嵴干细胞分化，提高神经嵴多能性细胞的存活，保持神经嵴细胞的多能性分化潜能，同时还调节大脑和脊索少突胶质细胞的终末分化，是神经外胚层干细胞和祖细胞的分子标记。SOX10转录因子在施万细胞和黑素细胞谱系中表达，并在其发育过程中起着关键作用，基于此，SOX10被用作新的标记物，用于诊断来源于这些细胞的肿瘤。

　　现在已发现表达SOX10的神经系统肿瘤包括神经鞘瘤、神经纤维瘤、恶性外周神经鞘瘤、颗粒细胞瘤、星形细胞纤维细胞瘤、胶质母细胞瘤、少突胶质瘤、神经节瘤、嗜铬细胞瘤等。因为SOX10仅在少数正常细胞类型中表达，所以SOX10有可能是这些肿瘤的特异性标记物，可以通过进一步的研究来辅助诊断。

　　用免疫组化方法检测SOX10的表达，主要用于黑色素瘤及周围神经鞘瘤的辅助诊断。2008年Nonaka等人通过免疫组化方法首次发现SOX10在神经鞘瘤、神经纤维瘤、涎腺肌肉上皮瘤、黑色素瘤中表达阳性率为100%，在部分星形细胞瘤、恶性外周神经鞘瘤和副神经节瘤中表达阳性率为97%。但是SOX10在脑膜瘤中不表达，所以SOX10是一个标志，可以用来区别神经鞘瘤，神经纤维瘤和脑膜瘤，并且有很高的敏感性和特异性。

　　Kordes等人的研究发现，SOX10在神经胶质瘤中的表达明显高于正常脑组织，而且随着神经胶质瘤从组织学分级到病理级别的发展，SOX10的表达也逐渐增加，研究还发现SOX10对神经胶质瘤细胞有去分化作用，从而导致向恶性方向发展，这些都表明SOX10与神经胶质瘤的发病过程呈正相关，可利用SOX10鉴别和监测神经胶质瘤的发病过程。

　　几乎在所有这些肿瘤细胞中，SOX10都在外周、胃肠神经鞘瘤和神经鞘粘液瘤中表达；在弥漫性神经纤维瘤中，SOX10标记的肿瘤细胞占所有肿瘤细胞的20%~40%；在47例S100蛋白表达阳性的颗粒细胞肿瘤中，SOX10表达阳性；在副神经节瘤主细胞中，SOX10表达阴性，而在大部分副神经节瘤的支持细胞中，SOX10表达阳性。

　　Ersen等人的研究表明，MPNST的产生与先前存在的神经纤维瘤有关，SOX10在54%的MPNST中表达，他们还发现，可以用SOX10在MPNST中的表达来鉴别滑膜肉瘤与神经纤维瘤相关的MPNST的表达，结果表明，SOX10的灵敏度为67%，特异性为93%，但SOX10的灵敏度却低于其他与神经嵴相关的肿瘤，例如神经鞘瘤、神经纤维瘤和黑色素瘤。

　　已经有研究表明SOX10在神经嵴发育过程中调节许多靶点，包括正常黑色素细胞发育所需的小眼相关转录因子(MITF)，由于在黑色素瘤亚型细胞中发现了MITF突变和扩增，因此SOX10对MITF的调节可能会影响黑色素瘤的发生发展。Nonaka等人的研究发现SOX10未在15种器官的270个神经内分泌肿瘤、264个间充质肿瘤、25个上皮性肿瘤中表达，其中包括4个浸润性乳腺癌和4个原位导管癌。正常组织SOX10标记不仅包含施万细胞和黑素细胞，而且还包含乳腺肌上皮细胞、支气管粘膜和唾液腺。所以用SOX10辅助诊断这类肿瘤有一定的特异性，但诊断时必须考虑到在不同肿瘤中残留的非肿瘤性施万细胞或黑素细胞，以及一些正常组织能表达SOX10的干扰因素。

　　2.神经系统肿瘤中CD57的表达。

　　CD57是一种糖蛋白，分子量为110KD，一直被认为是人类天然杀伤细胞(NK)特有的表面标记。已有研究发现CD57在迁移神经前庭细胞中有表达，并且CD57调节了神经嵴细胞的浸润和迁移，还参与了黑色素瘤的转移。本发明利用免疫组化方法，结合CD56对神经内分泌肿瘤进行鉴别。在神经系统肿瘤中，发现15例神经母细胞瘤患者的骨髓转移标本中10例CD57表达阳性。

　　另外，通过免疫组化染色发现CD57在低分化神经母细胞瘤中100%表达，在分化神经母细胞瘤和神经节神经母细胞瘤中96%表达，在神经节神经瘤中93%表达；还发现CD57在骨转移性神经内分泌瘤中100%表达。

　　最新研究分析发现，在低肿瘤负荷的神经纤维瘤患者中，CD8+/CD27-和CD8+/CD57+效应T细胞显著增加，而在高肿瘤负荷的患者中，CD8+/CD27-和CD57+效应T细胞明显减少，甚至低于正常对照组；在高肿瘤负荷的神经纤维瘤患者中，恶性外周神经鞘瘤发生的风险明显增加。这一结果表明，CD8+/CD27-和CD8+/CD57+效应T细胞的水平可作为一种分子标记物用于肿瘤内部负荷，并可为以后的MPNST转化提供有效的风险评估。

　　Schlitter等人的研究发现，CD57高表达的神经母细胞瘤细胞比CD57低表达的细胞具有更强的侵袭性；同时，CD57在未分化的神经母细胞瘤细胞中的表达明显高于分化的神经母细胞瘤细胞。

　　3.神经系统肿瘤中S100的表达。

　　在神经系统肿瘤的鉴别诊断中，S100作为分子标记方法已经成熟，它常被用来检测神经系统肿瘤中神经嵴的分化，它能100%溶解于饱和硫酸铵中，因此也被称为S100。

　　由染色体21号上的基因转录翻译而成的S100蛋白属于Ca2+结合蛋白家族，它的主要成员是两种同型二聚体蛋白S100A和S100B，研究表明S100A主要分布于肾脏、肌肉神经，而S100B则主要分布于中枢神经系统，如神经胶质细胞、施万细胞、卫星细胞等，还可分布于黑色素细胞、软骨细胞、肌肉细胞、骨骼肌细胞等。

　　结果表明，S100蛋白在100%的神经瘤、神经纤维瘤和颗粒细胞肿瘤中均有高表达，也在施万细胞神经鞘的支气管神经源性肿瘤中均有高表达，经组织病理观察，S100表达阳性的梭形细胞结节在支气管神经源性肿瘤组织中可见，从区内支气管神经源性肿瘤与其他神经系统肿瘤结合后，表现为梭形细胞结节增生。

　　另一项研究发现S100在胰腺神经鞘瘤组织中表达异常增高，以刺猬为模型的研究者发现S100在神经胶质瘤、肥胖性星形细胞瘤、少突神经胶质瘤和S10中都有表达。