脑肿瘤化疗详细解读

　　影响脑化疗传递的因素

　　血脑屏障

　　全身化疗对脑肿瘤的治疗是脑瘤特有的挑战。化疗药物浓度在中枢神经系统(CNS)取决于多个因素,包括代理商的能力跨越血脑屏障(BBB)的体积分布的药物在大脑实质和药物的程度是大脑积极运出。因此，许多有希望的化合物在中枢神经系统药物开发中失败，因为它们无法到达大脑中的目标位置。最重要的是血脑屏障，它阻碍大多数化疗药物向肿瘤提供足够的浓度;其他包括脑肿瘤屏障(BTB)、血脑脊髓液屏障(CSF)和脑-CSF屏障。保罗·埃利希(Paul Ehrlich)在1985年首次描述了血脑屏障，当时他注意到，当某些重要的染料被通过静脉注射到动物体内时，除了大脑以外的所有身体组织都被染色了。

　　血脑屏障严格控制药物或其他化合物从血液进入中枢神经系统的通道，保护大脑免受外来和不良分子的伤害。血脑屏障的主要成分是大脑毛细血管内皮细胞单层。脑穿透的限制来自于相邻内皮细胞之间的紧密连接和星形胶质细胞与内皮细胞之间的相互作用。与体内其他血管相比，脑毛细血管内皮细胞缺乏细胞间孔，具有高的电阻和低的离子通透性，使其相对不渗透许多水溶性化合物。通过血脑屏障的主要途径是通过脂质介导的非极性小分子通过血脑屏障的被动扩散或催化转运。药物要成功地到达脑实质，需要穿过管腔(面向血液的膜)进入内皮细胞，穿过细胞外膜运输，最后穿过管腔一侧(面向脑实质的膜)流入间质液。成功的脑肿瘤化疗的关键是向肿瘤周围的肿瘤浸润的大脑和单个肿瘤细胞提供足够的药物。为了跨越血脑屏障，系统使用的化疗药物必须小于200道尔顿大小，脂溶性，不与血浆蛋白结合，最低限度电离。因此，药物的亲脂性和它穿过血脑屏障的能力是正相关的。

　　类固醇的作用

　　类固醇在脑瘤患者的治疗中很重要，尤其是那些体积庞大的患者和脑积水患者。地塞米松在所有类固醇中具有最好的中枢神经系统穿透力，在实践中最常使用。类固醇降低脑脊液的产生和脑血流量，并有助于减少肿瘤相关的血管源性水肿。然而，类固醇会损害化疗药物对肿瘤的递送。对治疗反应的评估也会受到类固醇使用的影响。类固醇可能会降低钆增强的程度，而钆增强是血管渗漏的替代物，并减少可测量的肿瘤体积。确定化疗反应标准的指南现在要求患者在确定客观反应前与基线相比使用相同或更低的类固醇剂量。

　　耐药性的机制和克服耐药性的策略

　　射流转运蛋白

　　然而，药物的吸收可能低于预期，因为它们容易被活跃的BBB外排转运蛋白从大脑中挤出。药物转运蛋白属于两个主要的超家族，ABC(三磷酸腺苷结合盒)和SLC(溶质载体)转运蛋白。ABC转运蛋白是一类完整的膜蛋白，其中许多位于质膜中，是主要的活性转运蛋白，它们将ATP水解作用与底物的活性外排结合，抵抗浓度梯度。ABC家族中研究最广泛的BBB转运蛋白是1976年首次发现的p-糖蛋白(P-gp)，但多药耐药相关蛋白(MRP)、家族和乳腺癌耐药蛋白(BCRP)16也在脑内皮细胞和脉络丛上皮细胞中被发现。抗癌药物是第一批被确认为血脑屏障外排转运底物的药物，即Pgp、MRPs和BCRP的底物。

　　Intra-Cerebrospinal流体化疗

　　csf内化疗包括将药物注入侧脑室，通常通过外科手术植入皮下装置，如Ommaya蓄水池，或将药物注入腰椎蛛网膜下腔(即脑室)。鞘内治疗)。这种方法的好处是，小剂量的化疗药物给予鞘内可以产生高浓度的CSF与最小的系统毒性。然而，脑脊液的异常流动和由于肿瘤或以前的手术干预留下的疤痕而引起的阻塞损害了它在治疗原发性脑瘤中的作用。鞘内给药对脑实质的穿透力有限，一般用于轻膜病的治疗或预防。副作用包括增加神经毒性(特别是辐射)和化学性脑膜炎的风险。

　　利用BBB渗透率或方法来破坏BBB

　　各种制剂被用来修饰血脑屏障和/或血脑屏障，试图增加肿瘤中的药物浓度。通过使用高渗溶液如甘露醇和血管活性化合物如缓激肽类似物来增加血脑屏障的通透性，诱导血脑屏障和血脑屏障的渗透打开，从而可能改善药物对脑肿瘤的递送。高渗溶液通过暂时性地打开大脑内皮细胞间的紧密连接来增加毛细血管通透性，从而增加了水溶性物质的移动。这种方法的并发症包括增加中风和癫痫发作的风险，迄今为止还没有临床效益被证明。

　　大剂量化疗

　　高剂量化疗(HDCT)在理论上是有希望的，因为它能增加血液循环中未结合药物的峰值浓度，并能导致药物在血脑屏障中的更大转移。与此方法相关的骨髓抑制需要使用自体造血细胞抢救，与治疗相关的发病率相当高。使用这种方法的存活率与常规化疗或靶向治疗的存活率相似，其使用仍在研究中。

　　晶圆/植入聚合物

　　手术植入的固相试剂允许药物持续输送到肿瘤而没有明显的全身或局部副作用。最常用的“晶片”是与卡莫司汀的共聚物基质，在手术干预时直接植入肿瘤切除腔内，已被批准用于恶性胶质瘤患者。该疗法已被批准用于新诊断和复发的高等级胶质瘤患者。

　　对流增强给药(ecd)

　　对流强化给药(CED)包括直接在瘤内灌注各种化疗药物，其设计目的是使用通常不会越过血脑屏障的药理学药物，这种方法对大分子的给药特别有用。药物通过一个到几个导管直接放置在肿瘤内或肿瘤周围或切除腔内，它允许物质分布在整个间质通过正压输注。包括化疗药物或靶向药物在内的几类药物都适用于这项技术。两项针对GBM复发患者的多中心随机对照试验表明，药物CED是安全的，且耐受性良好。然而，与卡莫司汀片相比，PRECISE III期临床试验评估了GBM首次复发患者的生存获益。TransMID试验的结果尚未发表。