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儿童脑干胶质瘤化疗要注意什么?

Sirachainan等对12例儿童DIPG,在放疗的同时给予替莫唑胺化疗,放疗结束后继续应用替莫唑胺维持化疗,中位生存时间为(135±36)个月,1年生存率为(580%±142%),该研究结果表明TMZ联合放...

  1儿童脑干低级别胶质瘤化疗

  1993年至2013年,在密歇根大学接受治疗的25例儿童脑干低级别胶质瘤的中位年龄为6岁,治疗包括手术切除、放疗和化疗,10年无进展生存时间(progression-free survival,PSF)为71%,总生存率为100%,研究结果显示了儿童脑干低级别胶质瘤存活率极高。许多儿童脑干低级别胶质瘤进行手术就足够,而放疗通常用于手术后病情进展的患者。手术是儿童脑干低级别胶质瘤的首选治疗方案,化疗可用于复发性或不能手术的患儿。化疗也适用于年龄较小、可能发生手术并发症以及家庭不接受放射治疗的患儿。此外,儿童放疗的副作用日益受到关注,因此化疗被广泛应用于儿童脑干低级别胶质瘤的一线治疗,其目标是稳定肿瘤生长,降低分次放疗的长期发病率。

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  1.1一线细胞毒药物

  长春新碱和卡铂是一线化疗方案,化疗失败后没有标准的挽救化疗方案。Ronghe等报道了16例不能切除或复发的儿童脑干低级别胶质瘤,中位年龄为4.2岁,均接受长春新碱和卡铂的化疗。在中位随访时间为57个月时,所有的儿童均存活,11例(68%)儿童肿瘤无进展(1例完全反应,8例部分反应及微小反应,2例病情稳定),研究结果表明该化疗方案对不能切除或复发的脑干低级别胶质瘤有效。这些结果强化了化疗在治疗这些肿瘤中的作用,特别是避免幼儿长期放疗潜在的后遗症,避免手术并发症高的侵袭性手术。

  1.2分子靶向药物

  1例儿童脑干低级别胶质瘤接受了次全切除和放疗,6个月后MR提示肿瘤进展,病理证实BRAFV600E突变,患者开始使用威罗菲尼维持治疗6个月,6个月后脑MRI显示肿瘤大小减少>70%,然后停用威罗菲尼后3个月脑MRI显示肿瘤进展,威罗菲尼以相同的剂量重新治疗,治疗2个月后肿瘤大小减小>80%。该病例报告表明威罗菲尼对携带BRAFV600E突变的儿童脑干低级别胶质瘤是潜在的治疗策略。使用小分子BRAF抑制剂进行治疗复发性脑干低级别胶质瘤和其他小儿低级别胶质瘤是目前临床试验的主题。

  1.3贝伐珠单抗

  以贝伐珠单抗为基础的化疗方案对幕上儿童低级别胶质瘤有效,但停药后几乎所有肿瘤再次进展,并需注意蛋白尿、关节炎、嗜睡等3级以上的不良反应及警惕远期毒性。以贝伐珠单抗为基础的治疗方案对儿童脑干低级别胶质瘤的有效性,有必要进行更大规模的前瞻性研究来确认这些结果。该方案不可作为儿童脑干低级别胶质瘤的一线化疗方案,需谨慎用药。

  2儿童弥漫内生型脑桥胶质瘤的化疗

  弥漫内生型脑桥胶质瘤(diffuse intrinsic pontine gliomas,DIPG)主要出现在儿童中,占所有小儿脑肿瘤的15%~20%。它是小儿脑肿瘤的主要死因,中位生存期小于1年,诊断后患儿超过2年的存活率低于10%。过去30年这种不良预后一直没有变化,儿童DIPG的浸润性和解剖位置使其不宜行手术治疗。越来越多的化疗方案同被证实对提高DIPG的预后并无帮助,其中包括常规用于幕上胶质瘤的标准化疗药物替莫唑胺。放疗是儿童DIPG的标准治疗,虽然它可以显著改善患儿的治疗状况,但通常在6~9个月后复发并进展迅速。既往有研究认为全身化疗或靶向药物在儿童DIPG中治疗失败是由于完整血脑屏障的存在造成药物输送不足,最终药物实际上没有达到肿瘤部位。

  2.1传统细胞毒药物

  一项临床研究入组了25例儿童DIPG,16例患儿接受卡莫司汀、顺铂和大剂量甲氨蝶呤的BSG98治疗方案;9例接受厄洛替尼、西仑吉肽、尼妥珠单抗和长春新碱的靶向治疗方案。该研究表明放疗前化疗的BSG98方案能较好改善DIPG患者的生存。Sirachainan等对12例儿童DIPG,在放疗的同时给予替莫唑胺化疗,放疗结束后继续应用替莫唑胺维持化疗,中位生存时间为(13.5±3.6)个月,1年生存率为(58.0%±14.2%),该研究结果表明TMZ联合放疗对儿童脑干胶质瘤患者的疗效不明显。

  2.2分子靶向药物化疗

  VEGF和PDGF通路在脑胶质瘤中至关重要,有研究表明针对VEGF和PDGF通路的靶向治疗可能对高级别胶质瘤有益。儿童DIPG原发肿瘤和细胞系表现出对达沙替尼敏感的基因特征,达沙替尼能减少儿童DIPG的肿瘤细胞增殖、侵袭和诱导凋亡。用卡博替尼作为单一药物治疗并未显示出对儿童DIPG强烈的抗肿瘤效果,但卡博替尼作和达沙替尼两种靶向抑制剂的组合较单一药物能协同抑制肿瘤进展。

  Broniscer等使用凡德他尼和达沙替尼联合放疗治疗儿童DIPG,研究结果表明凡德他尼和达沙替尼的组合并没有改变DIPG患儿的不良预后。最近,一项临床前研究通过DIPG患儿取出肿瘤组织后建立DIPG原位异种移植的小鼠模型,进行RNA-seq分析和建立集成的计算模型,验证了儿童DIPG对帕比司他的敏感性,试验最终表明帕比司他是儿童DIPG潜在的治疗策略。

  Hennika等认为帕比司他是一种有效针对人类DIPG和鼠DIPG的肿瘤细胞靶向药物,但不显著影响携带H3.3-K27M突变体肿瘤小鼠的存活率,这可能与全身使用帕比司他的毒性相关,并可能通过联合治疗减少药物使用剂量来提高疗效。帕比司他在DIPG肿瘤细胞的分布比正常大脑组织较高,可能是由于血脑屏障的结构完整性受损,从而使得帕比司他能穿透血脑屏障并治疗肿瘤。脑胶质瘤是密集血管化的肿瘤,非常依赖于血管生成。

  肿瘤血管生成抑制剂不同于其他抗肿瘤药物,其靶向于基因功能稳定的血管内皮细胞,可抑制肿瘤的恶化和转移,故理论上此类药物不产生耐药性,是治疗肿瘤的理想药物。因此,抗血管生成药物能抑制肿瘤血管生长,这可能对儿童DIPG的治疗有效。41例儿童DIPG根据抗血管生成方案进行治疗,首先是放疗联合拓扑替康,然后是抗血管生成三联药物,包括沙利度胺、依托泊苷和塞来昔布,12个月总生存率为61%,24个月总生存率为17%,该研究的中位总生存期为12个月。在以前的研究中儿童DIPG中位总生存期为8~11个月,12个月的总生存率为20%~50%,24个月的总生存率为3%~20%。该研究结果表明接受抗血管生成方案的儿童DIPG有较好的总体生存率和药物耐受性。

  2.3贝伐珠单抗

  一项回顾性分析中,17例进展性儿童DIPG接受贝伐珠单抗治疗,16例获得了影像学及临床症状改善,总有效率为94.1%,患儿的中位无进展生存时间为12周(0~72周),中位生存时间为6个月(1~19个月)。该研究最终表明贝伐珠单抗治疗进展性儿童DIPG有效,但治疗后总生存时间改善不大。含有贝伐珠单抗的方案在儿童、成人DIPG和高级别胶质瘤是可行和安全的,但对儿童DIPG患者没有生存益处。贝伐珠单抗治疗儿童DIPG临床效果较差可能是由于存在完整的血脑贝伐单抗不能转运进入肿瘤微环境或VEGF表达不足。

  2.4新一代烷化剂——替莫唑胺

  替莫唑胺是一种低毒性的烷化剂,可以有效地穿过血脑屏障。一项前瞻性研究纳入15例儿童DIPG,放疗联合替莫唑胺治疗,中位随访时间为15个月,其中13例儿童死亡,2例儿童肿瘤进展,该研究表明放疗联合替莫唑胺并不能改善儿童DIPG的预后。有学者将替莫唑胺应用于放疗后的儿童DIPG,研究显示对比单纯放疗患儿而言,其对儿童DIPG的预后无任何帮助,只会增加化疗毒性,因此建议不要在儿童DIPG化疗中常规使用替莫唑胺。

  3儿童脑干非DIPG高级别胶质瘤的化疗

  儿童脑干非DIPG高级别胶质瘤发病率较低,目前对这类疾病的分子特征了解很少,预后较差,尚无统一的化疗方案。Klimo等认为脑干非DIPG高级别胶质瘤预后不良,对于这类患者可能需要选择最大肿瘤细胞减灭术。

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