硼替佐米的恶性肿瘤内寄送：对胶质瘤实体模型

　　引言：在此项科学研究中，应用Alzet小型渗入泵将药品立即带到脑肿瘤，进而避开了血脑屏障。因而，硼替佐米成为GBM的合理治疗方式。

硼替佐米的恶性肿瘤内寄送：对胶质瘤实体模型中恶性肿瘤存活的危害

　　胶原纤维母细胞瘤（GBM）是广泛，具攻击性的继发性脑部肿瘤。现阶段未有对该恶性肿瘤的合理治疗方式。蛋白酶体缓聚剂硼替佐米对多种多样恶性肿瘤合理，但对GBM失效。创作者的总体目标是证实，假如应用适度的药品寄送方式，硼替佐米能够在原点GBM鼠实体模型中合理。在此项科学研究中，应用Alzet小型渗入泵将药品立即带到脑肿瘤，进而避开了血脑屏障。因而，硼替佐米成为GBM的合理治疗方式。

　　硼替佐米对神经胶质瘤体细胞有细胞毒性

　　为了更好地明确硼替佐米在身体之外是不是对神经胶质瘤体细胞有害，用硼替佐米以0至25nM的使用量解决了一系列神经胶质瘤细胞株。孵育两天后，結果（图1）显示信息，检测的3种细胞株的中值抑止浓度值（IC50）类似，在5-10nM的低纳摩尔浓度范畴内。

　　硼替佐米在身体之外对人神经胶质瘤体细胞具备细胞毒性。用硼替佐米（0-25nM）解决胶质瘤体细胞（U251，LN229，U87）两天。应用MTT测定方法评定细胞死亡。

　　硼替佐米在减缓皮下组织身体实体模型肿瘤生长中合理。

　　为了更好地明确硼替佐米在身体是不是合理，应用了啮齿类动物皮下组织恶性肿瘤实体模型。肿瘤干细胞（U251）被嵌入右胁腹。一旦可触碰到恶性肿瘤（大概第半个月），每星期2次静脉血管内给与硼替佐米（0.3Mg/kg）。每3-四天精确测量一次恶性肿瘤的尺寸。结果显示，根据静脉血管内方式给与硼替佐米在延迟时间肿瘤生长层面具备明显的实际效果（p<0.02）（图2A）。

　　静脉输液硼替佐米可减少皮下组织恶性肿瘤的进度。胶质瘤体细胞（U251）皮下组织嵌入无胰腺nu/nu小白鼠中。14天后，刚开始静脉血管内治疗：媒介物治疗（深蓝色）；硼替佐米（累计36μg）（鲜红色）。接着，将小动物不治疗14天。硼替佐米治疗显着（p=0.0145）减少了恶性肿瘤的生长发育速率。B： 胶质瘤体细胞（U87）被皮下组织嵌入无胰腺裸鼠中。从嵌入后第30天刚开始，根据静脉血管内注入以总使用量36μg服食硼替佐米。硼替佐米显着（p=0.041）减少了皮下组织恶性肿瘤的肿瘤生长速度。图仅线上出示五颜六色。

　　为了更好地明确是不是在别的神经胶质瘤细胞株中观查到这类反映，并应用另一种药品寄送方法，对U87开展了检测；在这儿皮下组织给与硼替佐米（0.3Mg/kg）（图2B）。结果显示，在该皮下组织实体模型中，硼替佐米可减缓恶性肿瘤进度（p<0.01）。

　　静脉输液硼替佐米在身体原点脑部神经胶质瘤实体模型中失效

　　为了更好地明确硼替佐米是不是能够根据全身上下给药方法用以脑部神经胶质瘤治疗，在原点脑部神经胶质瘤实体模型中给了该药品IV 。将U251神经胶质瘤体细胞嵌入无胰腺裸鼠中，并纪录其生存终点站。結果（图2A）显示信息与媒介物对比对比，在IV（0.3Mg/kg）硼替佐米治疗的小动物中间的生存時间沒有显着差别。应用U87线反复此试验，結果类似（图3B）。

　　全身上下给药时，硼替佐米不危害脑部肿瘤的进度。将人们神经胶质瘤体细胞U251（A）或U87（B）嵌入脑部；接着，给小白鼠给与硼替佐米（累计36μg）（鲜红色）或媒介物（深蓝色）IV。每星期根据电子光学显像检测脑部肿瘤尺寸，并根据Kaplan-Meier图剖析小动物生存数据信息。硼替佐米与媒介食盐水对比对比无显着差别。图仅线上出示五颜六色。

　　硼替佐米在交货IT时是治疗脑部肿瘤的合理药品

　　为了更好地明确在脑部不一样的移殖实体模型中对硼替佐米欠缺反映是不是因为药品没法进到人的大脑而致，大家应用了硼替佐米的立即恶性肿瘤内寄送。在这里全过程中，将14天孕妇分娩的Alzet小型渗入泵嵌入荷瘤小白鼠中。往往应用该泵，是由于它是一种合理的恶性肿瘤内给药方式，能够避开血脑屏障。除此之外，硼替佐米被作为在人的大脑自然环境（蛋白酶体缓聚剂参照图1）。結果（图4）说明与静脉血管内（36μg）给药对比，瘤内孕妇分娩时，更低的瘤内使用量（3.6μg和1.2μg）显着提升 了成活率（各自为p=0.0022和p=0.0005）。硼替佐米的瘤内给药将负相关存活時间从23天提升到37天，进而使存活率提升 了约40％。接纳媒介物的对照实验小动物和静脉血管内给药组的成活率在统计学上沒有差别。应用显像没法明确恶性肿瘤的进度，由于泵影响了显像。

　　硼替佐米（BZM）管理方法的IT可合理提升 存活率。胶质瘤脑部嵌入U251体细胞。10天后，用媒介物对小动物开展IT解决。硼替佐米IV（累计36μg）; 硼替佐米IT（小剂量，累计0.36μg）; 硼替佐米IT（中等水平使用量，累计1.2μg）; 和硼替佐米IT（高使用量，累计3.6μg）。硼替佐米的部分给药延迟时间了恶性肿瘤的进度，并明显增加了负相关存活時间（中等水平使用量和高使用量各自从23天至34天宇37天）。数据分析显示信息p值以下：媒介物与硼替佐米IV（累计36μg），p=0.9523（无显着性）；硼替佐米IV（3.6μg）与硼替佐米IT（小剂量，总0.36μg），p=0.1104（无显着性）; 硼替佐米IV（36μg）与硼替佐米IT（中等水平使用量，累计1.2μg），p=0.0005; 与硼替佐米IV（36μg）比照硼替佐米IT（高使用量，累计3.6μg），p=0.0022。CED=提高热对流。图仅线上出示五颜六色。

　　在这种试验中应用的硼替佐米的使用量是根据向一切正常的，无瘤的小白鼠脑内注入逐渐提升使用量的药品（由透水性微型泵运输）来明确的。0.36μg，1.2μg和3.6μg的使用量不含毒性，而7.2μg，18.0μg和36.0μg的使用量对检测小动物有害和致命性。在图4中，治疗组（n=6）为媒介物（盐离心水泵）；给与硼替佐米IV（累计36μg）; 硼替佐米IT（小剂量，0.36μg）; 硼替佐米IT（中等水平使用量，1.2μg）; 和硼替佐米IT（高使用量，3.6mg）。中位生存期分析表明，针对中等水平使用量和高使用量，硼替佐米的部分给药可将存活時间从23天显着提升到34天宇37天。数据分析显示信息p值的显着性以下：硼替佐米IV（36μg）与硼替佐米IT（中等水平使用量，1.2μg），p=0.0005；和硼替佐米IV（36μg）与硼替佐米IT（大使用量3.6μg）的较为，p=0.0022。比较之下，针对媒介物与硼替佐米IV（36μg），p=0.9523（不显着）；针对硼替佐米IV（36μg）与硼替佐米IT（0.36μg，小剂量），p=0.1104（无显着性）。中等水平使用量（1.2μg）和高使用量（3.6μg）的硼替佐米的水下混凝土結果沒有显着差别，说明药品浓度值很有可能已做到稳定情况。因而，根据立即脑部使用硼替佐米来避开血脑屏障针对提升身患脑部肿瘤的小动物的生存是合理的。

　　这种研究表明，要是以防止BBB的方法给药，硼替佐米能够是治疗GBM的合理治疗法。根据外界泵或嵌入泵立即开展恶性肿瘤内寄送将立即寄送至脑部肿瘤，这将使硼替佐米成为神经胶质瘤的合理治疗方式。大家的数据信息说明，因为该药品没法透过血脑屏障，因而不可应用硼替佐米静脉血管滴注的IV治疗脑肿瘤开展将来的临床实验。大家的数据信息说明，根据立即当地寄送IT来避开BBB阻碍是一种开发设计硼替佐米对GBM的治疗发展潜力的行得通方式。因而，硼替佐米寄送的取代方式可造成 GBM的治疗挑选提升。