白藜芦醇抗胶质瘤的机制

　　白藜芦醇能促进细胞凋亡，抑制胶质瘤细胞增殖。

　　在接收到凋亡信号后，凋亡控制分子之间的相互作用和胱天蛋白酶级联的激活导致细胞内蛋白质的降解和细胞结构的破坏，进而导致凋亡。胡发现白藜芦醇可以通过凋亡作用于胶质瘤U87细胞，抑制细胞生长，促进Bax和Bid的表达，并以时间和剂量依赖的方式抑制Bcl-2的表达。

　　白藜芦醇。

　　通过调节miRNA可以促进胶质瘤细胞的凋亡。王等指出，白藜芦醇能抑制大鼠胶质瘤细胞的增殖，阻断细胞的S期，诱导凋亡，抑制颅内胶质瘤细胞在体内的生长，从而延长颅内胶质瘤大鼠的存活时间。其机制在于白藜芦醇可以显著下调特定的miRNA，包括miR-21和miR-19，改变它们在胶质瘤发生发展中的靶向性和关键基因的表达。

　　其他研究发现，白藜芦醇可显著降低胶质瘤U251细胞的存活率，降低IκB、p65蛋白水平的磷酸化和NF-κB转录活性，提示白藜芦醇可通过多种信号通路诱导U251细胞凋亡。此外，白藜芦醇还能抑制miR-21的表达和NF-κB的活性，提示白藜芦醇通过调节miR-21诱导胶质瘤细胞凋亡。

　　白藜芦醇通过诱导p53基因表达促进胶质瘤细胞凋亡。

　　P53基因是人类重要的抗癌基因，其中野生型可诱导肿瘤细胞凋亡，突变型可促进癌变。Clark等研究表明，白藜芦醇能有效抑制胶质瘤U87细胞和胶质瘤干细胞的增殖和浸润，其机制是白藜芦醇能降低Akt磷酸化，诱导和激活p53表达，从而导致下游P53靶基因的转录。此外，本研究还指出白藜芦醇口服和静脉给药的生物利用度较低，鞘内注射可有效提高局部药物浓度，且无明显毒性。Nanog基因在多种肿瘤细胞中表达，在肿瘤的发生发展中起重要作用，p53激活也是抑制Nanog基因的重要因素。

　　Sato等人提出白藜芦醇可以通过激活胶质瘤细胞p53/p21通路来抑制Nanog基因的表达。郭培的研究发现，白藜芦醇可以显著降低胶质瘤细胞中Wnt、β-连环蛋白、p53和p21的表达水平，提示白藜芦醇可以通过抑制Wnt/β-连环蛋白/p53信号通路诱导人胶质瘤细胞凋亡和抑制其增殖。

　　白藜芦醇通过影响EGFR途径促进胶质瘤细胞凋亡。

　　受体酪氨酸激酶(RTK)参与胶质瘤的生长、迁移和侵袭。表皮生长因子受体(EGFR)是胶质瘤的主要家族成员，EGFR信号通路在胶质瘤的发生发展中起着重要作用。多聚亮氨酸重复免疫球蛋白样蛋白(LRIG)有三个成员，即LRIG1、LRIG2和LRIG3，其中LRIG1是一种内源性人RTK抑制蛋白，在脑组织特别是胶质细胞中高度表达，可诱导人脑胶质瘤细胞凋亡。刘等发现白藜芦醇可上调胶质瘤细胞LRIG1mRNA和蛋白表达，下调表达，提示白藜芦醇可通过上调LRIG1基因表达来抑制胶质瘤的生长和增殖，促进其凋亡。

　　EGFR突变或过表达可导致胶质瘤细胞，其ⅲ型突变是最常见的突变。其表达与胶质瘤的侵袭能力呈正相关，与预后和治疗效果呈负相关。施玉生等人认为，白藜芦醇可以抑制表达表皮生长因子受体ⅷ的胶质瘤细胞的增殖并诱导其凋亡，还可以降低胶质瘤细胞中表皮生长因子受体ⅷ的表达水平。

　　白藜芦醇以其他方式促进胶质瘤细胞凋亡。

　　Cilibrasi等人发现白藜芦醇可以调节Wnt信号通路相关基因的表达，降低β-连环蛋白的表达水平，诱导c-myc基因的表达水平大幅降低。Twist1和Snail1蛋白是上皮-间质转化(EMT)过程中的两个关键激活因子，白藜芦醇可以下调Twist1和Snail1的表达，从而抑制胶质瘤细胞的增殖和生长。锌指蛋白36(TTP)是一种AREs结合蛋白，可调节原癌基因、抗凋亡基因和免疫凋亡基因的衰变。Ryu等人证实白藜芦醇通过激活TTP和控制mrna3’-UTR区ARE元件的活性，使尿激酶型纤溶酶原激活剂(uPA)和尿激酶型纤溶酶原激活剂受体(uPAR)不稳定，诱导胶质瘤细胞凋亡。

　　白藜芦醇可以通过增加TTP的表达来抑制胶质瘤细胞的生长并诱导其凋亡。胰岛素样生长因子结合蛋白-3(IGFBP-3)因其促进肿瘤细胞凋亡的作用，近年来被称为抗肿瘤治疗的新靶点。细胞外调节蛋白激酶(ERK)可以调节肿瘤细胞的生长和分化。认为白藜芦醇可以通过增强igfbp-3的表达和抑制ERK信号通路的活性来促进胶质瘤细胞的凋亡。

　　白藜芦醇能抑制胶质瘤细胞的迁移和侵袭。

　　白藜芦醇能有效抑制人脑胶质瘤细胞的迁移和侵袭。基质金属蛋白酶(MMPs)可以降解细胞外基质中的蛋白质成分，破坏肿瘤侵袭的组织学屏障。MMP-2是该蛋白家族的主要成员，在胶质瘤细胞中高表达，与恶性程度密切相关。熊伟等人指出，白藜芦醇可以抑制U87细胞中NF-κB的亚单位p65蛋白的转录活性，从而抑制MMP-2的表达和活性水平。焦等指出，白藜芦醇通过抑制/Akt/NF-κB信号转导通路和MMP-2表达，可有效抑制胶质瘤细胞的黏附、侵袭和迁移。其机制可能是PI3K/Akt信号通路参与白藜芦醇对NF-κB的抑制，从而抑制MMP-2的表达。

　　EMT在胶质瘤侵袭中起重要作用。诱导和激活上皮间质转化的转录因子包括Twist1、Slug、Zeb和Snail等。白藜芦醇作用于胶质瘤细胞可有效抑制Twist1、Slug、Snail诱导的EMT，并可有效抑制MMP-2的表达水平，证明白藜芦醇能有效抑制胶质瘤细胞的侵袭和转移。

　　白藜芦醇治疗胶质瘤的机制是通过Hedgehog信号通路抑制EMT过程。