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ONC201靶向药有效抗癌分子

ONC201靶向药,trail是临床试验中潜在的抗癌靶点。Ishizawa等人发现,ONC201靶向药还可以诱导恶性血液肿瘤(套细胞淋巴瘤和急性髓系白血病)的细胞凋亡,甚至是对其他靶向抑制剂具有耐药性的细胞...

  1.ONC201靶向药简介。ONC201靶向药(也称为TIC10或NSC350625)是一种有效的抗癌分子(仅用于临床前研究),由美国宾夕法尼亚州立大学和宾夕法尼亚州立大学赫西医学中心的研究人员通过筛选NCI的自由分子文库获得。根据质谱表征和分子数据库的信息,其分子结构鉴定为图1所示的结构,并转移到Oncoceutics公司。目前,肿瘤公司正在几个肿瘤中进行该分子的ⅰ/ⅱ期临床试验。

ONC201靶向药

  值得注意的是,母核结构在本专利中主要受保护。相应的ONC201靶向药类似物如下表1所示,还包括ONC201靶向药盐酸盐。

  第二,ONC201靶向药作用机制。

  1.ONC201靶向药背景介绍。

  肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体(TRAIL)是一种细胞因子,通常在大多数正常组织细胞中表达。肿瘤坏死因子相关凋亡配体在免疫细胞中的表达在预防肿瘤和转移中起着重要作用。trail可以通过激活死亡受体4和5(DR4和DR5)诱导癌细胞凋亡,但对正常细胞毒性很小。trail是临床试验中潜在的抗癌靶点。

  重组肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体(TRAIL)是一种抗肿瘤蛋白,但它可能具有严重的限制作用,如血清半衰期短、稳定性差、成本高、生物分布差,尤其是与脑相比。此外,一些学者发现p53是诱导肿瘤细胞凋亡的关键效应分子。不幸的是,50%的实体瘤、14%的白血病(5-10%急性髓细胞白血病(AML)、5%急性淋巴细胞白血病和10%慢性淋巴细胞白血病(CLLS))和12.5%的非霍奇金淋巴瘤是由TP53突变引起的。尽管TP53在恶性血液肿瘤中的突变频率似乎相对较低,但它在耐药性和预后不良中起着重要作用。比如复杂核型的AML患者比没有复杂核型的患者存活时间更短,因为70%以上的AML患者存在TP53突变。事实上,大规模测序项目表明,AML中TP53突变或缺失的患者存活时间最短。弥漫性大B细胞淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病中TP53突变或缺失与预后不良相关。为了克服上述限制,筛选出一种诱导TRAIL的化合物,ONC201靶向药(tic10),它是一种强效、口服活性和稳定的小分子化合物。能在p53基因突变或缺失的情况下转录诱导TRAIL,并能有效穿越血脑屏障。

  2.ONC201靶向药作用机制。

  ONC201靶向药作为第一种新药,由Oncoceutics和安德森癌症研究中心于2015年1月开发并进行临床研究。对ONC201靶向药进行了大量的临床前研究,结果表明ONC201靶向药可以杀死癌细胞而不损伤正常细胞,显示出很大的研究前景,这也是ONC201靶向药投入血液肿瘤临床试验的前提和基础。目前,一些学者已经提出了ONC201靶向药的两个主要机制:1)TRALL依赖性途径;;2)Trall非依赖性途径(应激反应)。

  TRALL依赖性途径:

  Allen等人发现ONC201靶向药可以双重抑制激酶AKT和MEK,导致转录因子FOXO3a的去磷酸化,去磷酸化FOXO3a从细胞质向细胞核的易位,并通过结合细胞核中编码基因TRAIL的启动子来上调转录(如图4所示)。在包括结肠癌、乳腺癌和脑肿瘤在内的多种细胞系和异种移植实体瘤模型中,发现ONC201靶向药可诱导细胞凋亡并促进肿瘤消退。此外,它还表现出良好的药物特性,如稳定性好、口服生物利用度高、血脑屏障好等。ONC201靶向药正被开发为抗肿瘤治疗剂,并在人类各种恶性肿瘤的早期临床试验中进行测试。

  Trall非依赖性途径(应激反应)

  至于这条路线,其具体机制目前尚未完全了解。Ishizawa等人发现,ONC201靶向药还可以诱导恶性血液肿瘤(套细胞淋巴瘤和急性髓系白血病)的细胞凋亡,甚至是对其他靶向抑制剂具有耐药性的细胞。同时,他们还发现以前在实体瘤中发现的机制(诱导TRALL介导的死亡)在白血病和淋巴瘤细胞中不起作用,这表明ONC201靶向药在血液恶性肿瘤中不需要胱天蛋白酶-8激活或依赖FOXO3a转录的TRAIL。基因表达分析显示,ONC201靶向药诱导内质网(ER)应激或整合应激反应(ISR)相关基因[特异性激活转录因子4(ATF4),C/EBP同源蛋白(CHOP),生长抑制和DNA损伤诱导蛋白(GADD34),Tribbles同源蛋白3(TRIB3)]。Ishizawa等人进一步研究发现,ONC201靶向药诱导细胞凋亡,至少部分是由ATF4而不是CHOP介导的,产生的ATF4可以抑制mTORC。然而,Kline等人认为ONC201靶向药可以诱导ATF4和CHOP的上调,并且与Ishizawa等人相反,ATF4和CHOP在ONC201靶向药在实体肿瘤中的细胞毒性机制中起关键作用(由ONC201靶向药诱导的凋亡仅由ATF4介导)。这两项研究表明ONC201靶向药具有应激反应相关基因介导的抗癌作用。虽然他们对ONC201靶向药如何诱导ATF4的精确上游机制有不同的看法,但他们都同意ATF4在实体瘤和恶性血液肿瘤中驱动ONC201靶向药诱导肿瘤细胞凋亡。因此,ATF4可作为ONC201靶向药药效的药效学标志。

  一般来说,ONC201靶向药的两种机制独立于p53,说明ONC201靶向药是一种新的癌细胞凋亡机制,与p53状态无关。

  第三,ONC201靶向药在各种类型肿瘤中的临床前研究。

  Scifinder和GoogleAcademicSearch共检索到约30篇相关文献,大部分集中于机制研究和临床前研究,其中关于ONC201靶向药在各种肿瘤中的临床前研究见下表2。

  第四,ONC201靶向药临床信息。

  根据公开的临床信息,目前有6项ONC201靶向药临床试验处于招募阶段,1项处于终止/退出状态。

  针对AlONC201靶向药高级医生的首次人体剂量标度研究(由美国癌症协会于2015年12月进行研究)

  方法:2015年1月开始对ONC201靶向药(NCT02250781)进行首次人体研究。这是一项开放标签单点一期临床试验。受试者是患有难治性晚期实体瘤和胶质母细胞瘤(GBM)的成年患者,排除了那些有症状的脑转移瘤或先前曾接受贝伐单抗治疗的GBM患者。主要终点是确定二期临床推荐剂量(RP2D),次要终点包括选择性使用生物标志物来评价ONC201靶向药的药效学、药代动力学、毒理学和疗效。如果一名患者在一个治疗周期内出现≥2级毒性或剂量限制毒性,本研究中采用的加速、单组患者和剂量升级设计将扩展至标准3+3设计。最大耐受剂量是已接受治疗的6名患者中≤1名患者的最高DLT剂量水平。基于临床前模型的剂量每3周给药一次:剂量水平(DL)1-125mg;2-250mg;3-375mg;4-500mg;5-626毫克.

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