职业性电离辐射环境下原发性脑胶质瘤

　　胶质母细胞瘤是成人最常见也是最具侵袭性的原发性脑实质内肿瘤。它们存在于整个中枢神经系统，但在大脑中最为常见。原发性恶性脑瘤被认为是通过遗传改变的积累而发展起来的，这种遗传改变使细胞能够逃避正常的调节机制并逃脱免疫系统的破坏。已经描述了与GBM发展有积极和消极关联的因素。虽然有些人报告过敏或特应性疾病可降低风险，但暴露于电离辐射(IR)会增加风险。在原子弹幸存者研究、核试验沉降数据、癌症或良性疾病的治疗性辐射以及职业和环境研究中，已经观察到与高剂量红外线和所有脑瘤的关联。像所有的原发性脑肿瘤一样，神经外转移的脑转移瘤是非常罕见的，在所有的脑转移瘤病例中报道不到2 %。胶质瘤在中枢神经系统外扩散的确切机制尚未完全了解。这种现象的罕见归因于受影响患者通常存活时间短，也归因于阻止肿瘤细胞浸润和存活到中枢神经系统环境之外的内在生物学障碍。此外，我们提出了一个独特的案例，一名中年高加索男子有职业性红外线照射史，他患了GBM，随后转移到左肺。

原发性脑胶质瘤

　　从历史上看，GBMs的胶质起源最早是由Virchow在1863年发现的。过去的术语“多形性胶质母细胞瘤”是马洛里在1914年创造的。1926年，贝利和库欣明确地将多形性海绵样母细胞瘤的名称改为GBM，并指出原发性脑肿瘤不会发生远处转移。舍雷尔和克诺汉都认识到GBMs有时可能是由低级别病变的进展发展而来，这一观察已经被分子研究所证实，第一例神经外转移瘤是在1928年报道的。1955年，韦斯提出了原发性中枢神经系统肿瘤神经外转移的诊断标准，其中包括原发性中枢神经系统肿瘤的记录病史，以及原发性肿瘤和假定的转移性病变之间的组织学相似性，最近，免疫组织化学相似性在这类诊断中也很重要。

　　胶质瘤的发病率因组织学类型、诊断年龄、性别、种族和国家而异，许多因素被认为是胶质瘤的潜在危险因素，包括遗传和获得性因素。尽管许多家族性癌症综合征与胶质瘤风险增加有关，但单基因孟德尔疾病仅占人群中成人胶质瘤发病率的一小部分。

　　一些流行病学风险因素也被认为是胶质瘤风险的潜在因素。在这些因素中，似乎有显著关联的因素包括过敏史或特应性疾病风险的降低和暴露于胰岛素抵抗风险的增加。

　　某些形式和剂量的胰岛素抵抗被普遍认为有可能导致脑瘤。原子弹研究、核试验数据、癌症和良性疾病治疗辐射幸存者的研究以及职业和环境研究都将红外与神经胶质瘤的发生联系起来。核设施员工和核材料生产工人患脑瘤的相对风险较高。卢米斯和沃尔夫在1947年至1974年间跟踪了暴露在核辐射下的工人。他们发现，在如此暴露的白人男性中，死于脑癌和淋巴细胞恶性肿瘤的人数增加了。尽管过去已经进行了几项研究来证明暴露于胰岛素抵抗的患者患神经胶质瘤的风险增加，科学文献中存在相互矛盾的观点。

　　显示辐射和胶质瘤之间联系的数据有限，但成人数据显示，在某些暴露于辐射的群体中，风险更高。来自拉脱维亚和爱沙尼亚的两个由大约10，000名受核辐射的人组成的队列显示，脑癌的发病率在统计上显著增加。卡尔迪斯以及其他人。调查了三个国家95，673名暴露于红外辐射6个月或更长时间的工人。他们发现，白血病死亡率，不包括慢性淋巴细胞白血病(CLL)，与低剂量红外线照射密切相关。在对过去十年发表的十项仔细进行的美国核工业工人队列死亡率研究的回顾中，亚历山大提到脑癌风险显著增加。此外，对超过78，000名工人进行的这些指数研究平均跟踪了21年，观察了超过160万人年，研究表明，美国核工业中具有低剂量平均累积辐射暴露的工人患脑癌的风险增加了15%,这一数据具有统计学意义。我们的病人有在核电站做反应堆操作员的历史。暴露的持续时间和剂量是不可用的，这使得很难评估红外暴露是否是他的GBM的一个促成因素。

　　形态学上GBMs由类似星形胶质细胞的细胞组成，星形胶质细胞具有不规则的、卵圆形的或细长的但主要是圆形的细胞核，往往位于细胞体的一侧或边缘。这要素因为这个诊断是肿瘤坏死。这种坏死通常被小的低分化肿瘤细胞的“栅栏”所包围或勾勒，这些细胞具有可忽略的嗜酸性细胞质和细长的深染细胞核。其他特征包括血管增生、肿瘤细胞中的有丝分裂像和多形性。

　　GBM在中枢神经系统外的转移性扩散是不寻常的，据报道发生在所有GBM中不到2%。帕斯基尔以及其他人。审查了所报告的GBM神经外扩散病例，并记录了1928年至1980年间发表的72份病例报告。

　　转移扩散最常见的部位是肺和胸膜，其次是淋巴结、骨和肝。已知肺转移患者预后最差。

　　已经提出了几种理论作为这种转移扩散的可能途径和机制，但是，尽管有所有的理论和证据，胶质瘤的这种转移仍然是一个知之甚少的过程。历史上，人们一直认为中枢神经系统缺乏淋巴管是肿瘤扩散的障碍。然而，过去几年所做的研究强调了中枢神经系统内淋巴系统的强大替代物的存在。

　　硬脑膜窦的功能性淋巴管已被证实。这些结构表达淋巴内皮细胞(LYVE1、PROX1和血管内皮生长因子受体3 (VEGFR3))的所有分子特征，并能够将液体和免疫细胞从脑脊液中携带并引流至颈深淋巴结。已知存在两种类型的传入淋巴管。这些是初始和收集类型。它们在粘附分子的表达模式以及对液体和细胞进入的允许性上有解剖学上的不同。与硬脑膜静脉窦相反，脑膜淋巴管缺乏平滑肌细胞。此外，脑膜淋巴管对免疫细胞化学吸引蛋白CCL21呈免疫阳性。

　　2014年，穆勒做的一项研究以及其他人。通过用针对GFAP的抗体对富集的单核细胞进行免疫染色，在141名GBM患者中的29名患者的外周血中发现了循环肿瘤细胞(CTC ),从而证明了胶质瘤细胞的血行播散。其他一些研究也提到了气候技术中心的概念。血行途径是肺、骨和脾转移的主要途径。2014年，雷以及其他人。回顾了3例GBMs全身性转移的病例报告，指出大多数转移通过软脑膜或髓内播散到脊髓。

　　GBM患者通常最初对治疗有反应，但最终在高剂量照射野内复发，这表明存在耐药细胞亚群。虽然不同患者肿瘤的异质性可以部分解释不同患者对治疗的反应，肿瘤内异质性现在被认为是决定治疗反应的关键因素。GBM起始细胞(GICs)是癌症干细胞的一个亚群，具有自我更新和表达推定干细胞标记物的能力，如CD133、SSEA-1 (CD15)、L1CAM和CD44。胃肠道间质瘤的功能是通过它们在连续移植后重新移植肿瘤的能力来定义的。

　　2000年，公园以及其他人。报道了6例GBM神经外转移的分子遗传学发现。这些病例中有4例有TP53突变，但在成对的原发性和转移性肿瘤中观察到两种明显不同的TP53改变。这表明在大脑中出现了在最初的GBM中不占优势的亚克隆。埃琳娜做的元分析以及其他人。支持GBM患者存活时间延长与更大的神经外扩散风险相关的观点。

　　新诊断的GBM的标准疗法是使用替莫唑胺和放射的“Stupp方案”。我们的患者未通过该方案，事实上出现了我们在本病例报告中描述的转移性病变。

　　结论

　　虽然发生在职业性红外照射环境中的胶质瘤可能不代表一个独特的临床实体，但已表明某些形式的红外照射确实会增加GBM发展的风险。我们这位有职业辐射暴露史的患者出现转移性神经胶质瘤，这对于他的职业红外暴露可能起到什么作用既独特又有趣。如果我们的患者知道暴露的剂量和持续时间，这将有助于更好地理解低剂量和高剂量胰岛素抵抗与原发性脑肿瘤(如胶质瘤)之间的关系。这可能需要更集中的研究来探索胰岛素抵抗对特定肿瘤亚型的影响以及它们与特定剂量和暴露持续时间的关系。随着创新的治疗干预措施，如靶向治疗越来越多，预计GBM存活率更高，随后在中枢神经系统外传播GBM的病例也会更多。因此，医生必须认识到GBMs患者发生这种转移性疾病的可能性。