侵袭神经胶质瘤细胞破坏星形胶质细胞-血管耦合

　　现在已经确定星形胶质细胞在支持正常大脑功能中起重要作用一。这在很大程度上是由星形胶质细胞过程完成的，星形胶质细胞过程形成覆盖了脑血管表面99%的末端。星形胶质细胞末端，与周细胞结合，有助于维持内皮紧密连接蛋白、转运蛋白和酶的表达，它们共同构成血脑屏障。此外，星形胶质细胞可以从它们的末端向下面的血管平滑肌细胞释放许多血管活性分子，调节血管张力。这个过程被称为功能性充血或神经血管耦合(NVC)，调节局部脑血流(CBF)以匹配区域神经元能量需求。这些代谢物作用于大脑小动脉内壁的平滑肌细胞，导致它们扩张或收缩。

星形胶质细胞

　　原发性神经胶质源性脑瘤是高度侵袭性的癌症，通常沿着现有的脑结构(包括脑白质轨迹和血管)迁移。内皮衍生的缓激肽最初将胶质瘤细胞吸引到脉管系统。这些血管周围的细胞外基质富含促进细胞迁移的分子，如纤连蛋白和玻连蛋白。神经胶质瘤细胞与脉管系统的相互作用以三种不同的方式发生:1)沿预先存在的脉管系统迁移的神经胶质瘤细胞的血管周围侵袭和2)预先存在的宿主血管的共同选择在肿瘤生长初期或由小卫星肿瘤引起。随着疾病的进展和肿瘤块的生长，增广的血管最终经历凋亡，并且3)通过释放血管生成分子如血管内皮生长因子来诱导血管生成在肿瘤的边缘。在这项研究中，我们专门关注了迁移的胶质瘤细胞与主要肿瘤块外现有脉管系统的相互作用。

　　考虑到星形胶质细胞末端广泛覆盖脑血管，我们询问了沿血管侵入或共同选择血管的胶质瘤是否会改变已存在的血管系统中星形胶质细胞与血管的相互作用。使用几个临床相关的神经胶质瘤小鼠模型，我们表明绝大多数人神经胶质瘤细胞移动到与血管相关的主要物质之外，并插入到已存在的血管的末端和内皮壁之间，证实了以前使用啮齿类神经胶质瘤细胞系的报道。端脚和血管之间失去接触会导致紧密连接的丧失，从而导致血脑屏障的局灶性破坏，使血液携带的分子即使远离主要肿瘤块也能进入脑实质。此外，星形胶质细胞与血管的物理性错位以及随后胶质细胞瘤对血管的包裹破坏了星形胶质细胞与血管的耦合。重要的是，单个胶质瘤细胞足以局部打开血脑屏障并局部破坏胶质血管的偶联。这些发现对肿瘤相关脑中的血流和疾病中局部递送化疗药物的能力具有重要的临床意义。

　　使用一个临床相关的胶质瘤小鼠模型，该模型复制了该疾病的显著特征，包括弥漫性血管周围侵袭瘤周兴奋毒性，以及癫痫发作我们在疾病的早期阶段研究了侵袭性神经胶质瘤细胞与宿主脑血管的相互作用，质疑侵袭性血管周神经胶质瘤细胞是否会破坏星形胶质细胞与血管的接触，进而损害其功能性相互作用。用脑切片和体内影像学上，我们发现绝大多数神经胶质瘤与现有的血管有关，并且可以将星形胶质细胞的末端从血管表面移开。这可能导致内皮细胞TJs的丢失，导致血液携带的分子如白蛋白、尸胺或级联蓝示踪剂外渗到脑实质中。被胶质瘤占据的血管不再对星形胶质细胞释放的血管调节剂有反应。一旦血管被完全包裹，胶质瘤就通过释放钾来调节血管张力+通过Ca2+-激活的K+频道。

　　胶质瘤被认为是高度血管性癌症，过去的研究广泛研究了胶质瘤介导的新生血管形成和血管生成。胶质瘤释放的血管内皮生长因子刺激微血管增殖，产生幼稚、渗漏和扩张的血管。胶质母细胞瘤患者的肿瘤组织显示关键TJ蛋白包括claudin-1、-3和-5的下调，这解释了为什么在我们的小鼠模型中也观察到肿瘤出现漏血脑屏障。

　　与以前的研究相反，我们在血管生成之前的一个称为血管共选择的时期内，在更早的疾病阶段检查了胶质瘤与血管的相互作用。这里是入侵的神经胶质瘤细胞，已知它们更喜欢血管周围的空间进行入侵，以寄生的方式将自己包裹在近腔表面通常完全包裹血管。我们的数据显示，单个入侵细胞或小细胞群足以导致BBB的局部破坏。这可能是由于端脚与血管表面的物理分离。这种相互依赖是假设的然而，从脉管系统中检测选择性星形胶质细胞足端分离的模型并不存在。或者，胶质瘤细胞与脉管系统的接触和相互作用可能直接损害血脑屏障功能和TJ蛋白的表达。周细胞的缺乏与大脑发育和衰老过程中的血脑屏障损伤有关。此外，周细胞中对ApoE4表达的促炎级联反应的激活导致血脑屏障的破坏。对于未来的研究，检查周细胞是否有助于脑胶质瘤侵袭时的血脑屏障破坏将是有趣的。不管是什么原因，这一发现是出乎意料和令人兴奋的，因为它表明，正如以前所假设的那样，一小部分入侵的肿瘤细胞没有受到BBB化疗药物的保护，当入侵仍然猖獗时，可以在疾病的早期考虑进行侵略性化疗。

　　我们研究的第二个主要发现与星形胶质细胞与局部血流的功能耦合丧失有关。我们发现，胶质细胞瘤对星形胶质细胞末端的物理移位阻止了血管活性分子到达血管内皮细胞，而血管平滑肌细胞很大程度上不受胶质细胞瘤的影响，仍然对直接应用的血管活性分子有反应。我们用两种药物刺激星形胶质细胞的胶质母细胞瘤，反式-ACPD和东北，它们以前被证明选择性地诱导[钙2+]i星形胶质细胞上升导致20%氧气的膨胀和95%氧气的收缩。我们通过直接打开[钙]来补充药理学实验2+]i在靠近血管的单一星形胶质细胞中。事实上，没有被胶质瘤占据的血管显示出与先前发表的相同的反应用药理学方法或光脱钙法2+。值得注意的是，我们在钙离子注入后发现了大范围的收缩和扩张2+打开盖子。这可能是由于钙的水平不同2+星形胶质细胞终末脚的增加是钙的适度增加2+引起膨胀，而较大的增加引起收缩。此外，血管反应依赖于[K+]o等级。提高胞外[K+]o在脑切片中将扩张转换成收缩。事实上，当我们使用高钾时，我们只观察到收缩+]o不受氧气压力影响的切片。

　　在肿瘤侵袭区域，血流的变化不再受星形胶质细胞的调节，这与胶质瘤患者的血流减少一致。此外，当失去联系时，星形胶质细胞不能再运输能量代谢物，如乳酸盐，来为神经元提供能量。缺乏足够的能量供应可能会加速兴奋毒性神经元的死亡。有趣的是，许多其他神经疾病，如阿尔茨海默氏病，高血压，和糖尿病也有报道称NVC受损，这可能导致这些疾病中的每一种出现复杂的病理过程。

　　最后，我们表明血管相关胶质瘤细胞可以主动调节血管张力。我们的数据表明由于钙引起了显著的血管收缩2+-激活的K+通道介导钾+释放，我们通过激活在神经胶质瘤中高度表达的PAR1受体进行了实验诱导。鉴于此Par1据报道，在其他中枢神经系统细胞类型中也有表达，我们通过细胞类型特定的钙的光释放来补充这种方法2+并证实了人工钙后的血管反应2+神经胶质瘤细胞增多。当对照血管受到刺激时，我们没有看到任何反应，这表明在我们的实验条件下，TFLLR诱导的PAR1激活不会诱导星形胶质细胞或内皮细胞释放血管活性分子。值得注意的是，PAR1受体的激活很可能发生在人类疾病中。天然PAR1配体是血源凝血酶或纤溶酶，它可以通过胶质瘤所在区域的病灶突破血脑屏障进入大脑。

　　钾对血管的调节+-通过Ca发布2+-激活的K+通道首先出现在皮质星形胶质细胞中，依赖于[K+]o血管扩张或血管收缩。胶质瘤细胞高表达钙2+-激活的K+通道，包括BK和IK通道。早期实验表明，这些通道促进了入侵和迁移44但是我们的研究现在提出了一种机制，通过这种机制，神经胶质瘤细胞利用这些通道来传递钾+以调节血管直径。

　　胶质瘤介导的对血管直径的控制可能是支持胶质瘤生物学不同方面的特定环境。更具体地说，侵入的神经胶质瘤细胞可能会诱导血管收缩，试图增加血管周围的空间，以促进血管周围的侵袭。另一方面，生长的卫星肿瘤可能受益于扩张的血管向肿瘤分流额外的血液。在任一种情况下，破坏这种肿瘤对血流的控制可能会损害肿瘤的生长或侵袭，应在未来进行治疗。

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