低级别胶质瘤手术切除范围对预后的影响

　　弥漫性低级胶质瘤是WHO二级和三级浸润性脑肿瘤。2016年，世卫组织通过将分子标记与组织病理学相结合，更新了弥漫性LGG的分类。现在已知70%到80%的LGG在大脑中有一个预测有利的突变异柠檬酸脱氢酶（IDH)基因。少突胶质细胞瘤(二级)和间变性少突胶质细胞瘤(三级)由两者的存在来定义IDH染色体臂1p和19q的突变和共缺失(此前统称为IDHmut-Codel)。带IDH突变但缺乏1p/19q共编码包括弥漫性星形细胞瘤(二级)和间变性星形细胞瘤(三级)(此前统称为IDHmut-非模型)。这些IDH-突变型LGG亚群具有不同的预后和治疗特征。这IDHLGGs的野生型亚组(此前统称为IDHwt)与最具侵袭性的临床行为和最差的结果相关，类似于胶质母细胞瘤(世卫组织四级)，尽管该亚组内行为和分子特征的异质性正被越来越多地认识到。

　　研究支持更大程度的手术切除和患者总生存率之间的联系。我们注意到手术切除的范围和两个分子定义的总生存率之间的联系IDH-突变型星形细胞瘤和少突胶质细胞瘤；然而，对于星形细胞瘤，手术切除范围对总生存率的影响更大。与星形细胞瘤相关性相对较强的原因可能与少突胶质细胞瘤或少突胶质细胞瘤对非手术治疗的相对较好的反应有关，少突胶质细胞瘤通常比星形细胞瘤具有更长的存活时间，因此更难证明手术的存活益处。我们进一步注意到，与术前胶质瘤体积或术后胶质瘤体积相比，胶质瘤切除的百分比与总生存率的相关性更强。最后，我们发现IDH野生型LGG手术切除和总生存率之间没有联系。

　　先前的研究已经调查了手术切除对LGG患者预后的影响。在早期的研究中，许多使用了神经胶质瘤残留范围的非体积近似值。此外，大多数先前的研究都是在世卫组织2016年更新中枢神经系统肿瘤分类之前进行的，因此没有按照以下标准对其患者队列进行严格分类IDH和1p/19q-codeletion状态。直到最近，研究才通过定义分子标志物提供了分层后手术切除影响的证据。

　　最近的文献中最重要的是Wijnenga等人在2018年的工作，世卫组织在一大群分子定义的二级弥漫性胶质瘤中评估了手术的影响，确定较大的术后胶质瘤体积与较差的总体生存率相关(危险比为1.01/1cm3残留神经胶质瘤体积的增加)。他们指出，手术后残留胶质瘤的数量与患者的存活率有更强的相关性IDH-突变型星形细胞瘤与少突胶质细胞瘤相比，与我们的结果相似。川口等人，2016年，评估了一组世卫组织三级弥漫性神经胶质瘤，考虑到他们研究的时机，对他们的神经胶质瘤标本进行了令人印象深刻的全面分子分析。他们发现大体全切除(由术后磁共振成像分析确定)与患者总生存率的提高显著相关IDHmut-非模型子组，但不针对IDHmut-Codel或者IDHwt子群。研究的局限性包括他们对手术切除的二元分层(是/否全切除)和他们对增强和非增强胶质瘤不同测量残余胶质瘤的选择。

　　Eseonu等人，2017年，评估了一组低级别(可能是世界卫生组织二级)弥漫性神经胶质瘤。分子信息仅在患者队列的51名患者亚组中可用，其中切除范围与共缺失少突胶质细胞瘤亚组的生存改善相关IDH-野生型亚组(他们没有足够的IDH-用于分析的突变星形细胞瘤)。Patel等人，2018年，评估了74名世界卫生组织二级弥漫性神经胶质瘤患者的队列，最有趣的是，发现神经胶质瘤切除的程度与患者的总生存率相关IDH-野生型子群，但不适用于IDH-突变亚群，与我们的发现不同。研究局限性包括缺乏对以下方面的描述IDH-突变测试(明显缺乏IDH2-突变检测)和缺乏1p/19q-共进化状态的分层。

　　我们研究设计的主要优势包括符合世卫组织指南的LGG患者严格的分子分类，以及手术前后胶质瘤的体积测量。与大多数以前的研究不同，我们同时纳入了世卫组织二级和三级地方政府团体，因为世卫组织在地方政府团体中的等级分配受到抽样偏差的影响，并且已知具有显著的观察者间可变性。此外，我们确保我们的统计分析控制肿瘤等级。到最后一次随访时，我们还控制了额外的潜在混杂变量，如患者年龄、性别和放化疗管理。我们的发现是手术切除的范围影响了患者的总体生存率IDH-突变LGG，尤其是在患有以下疾病的患者中IDHmut-非模型LGGs，支持最近的大部分文献。我们的发现是手术切除不会影响患者的生存率IDHwtLGGs在文献中没有得到广泛支持，需要进一步研究。我们推测不同的结果IDHwtLGGs可能与该亚组已知的临床和分子异质性有关，尤其是在二级人群中IDHwtLGG，在未来的世卫组织分类方案中，可能会进一步对这一亚组进行分层。

　　我们的研究有局限性。它的回顾性设计可能引入了影响结果的意料之外的偏见。鉴于死亡事件的数量，我们的分析可能受到队列规模和随访时间的限制。例如，我们相对较小的一群IDHwtLGG可能影响了我们辨别该亚组手术切除的生存益处的能力。此外，尽管我们遵守了世卫组织的最新标准，但我们没有包括更详细的IDHwtLGG(例如，TERT启动子突变染色体7/10的改变，EGFR基因扩增),这可能允许对该亚群进行相关的减化。我们的体积测量是使用FLAIR和T2WI进行的，我们认识到水肿和胶质增生可能被无意中包括在测量中，因为它们在这些成像序列上与浸润性胶质细胞瘤重叠。最后，我们使用在具有可变图像质量的各种扫描仪上获得的磁共振成像扫描来测量肿瘤体积；这些变量可能会影响体积测量。

　　结论

　　根据世卫组织定义的分子亚型，手术切除的程度对LGG患者的总体生存率有不同的影响。手术切除范围的扩大显著有益于IDH-突变LGG，对以下影响最大IDHmut-非模型星形细胞瘤。我们发现在2006年，更大的手术切除并没有带来生存益处IDHwtLGG。进一步研究IDHwt具有较大队列规模和分子底物的亚组是有保证的。