IDH1/2基因突变与神经胶质瘤关系研究进展

　　神经系统胶质瘤是神经中枢系统软件更为普遍的继发性恶性肿瘤，大部分胶质瘤呈侵蚀性生长发育，其高复发、高病发率及其高致死率严重危害着人们身心健康，近些年对于胶质瘤的治疗技术性虽然有非常大水平的提升，可是治疗实际效果并不十分理想化。2008年，Parsons等对2066一个蛋白编号遗传基因开展高通量测序表述剖析科学研究，初次发觉在胶原纤维母细胞瘤大约有12%发生了异柠檬酸钠脱氢酶1（isocitratedehydrogenase1，IDH1）的基因变异，接着，大量专家学者进一步的研究发现IDH1/2突然变化做为预后良好标示普遍现象于Ⅱ级和Ⅲ级胶质瘤及其原发性胶原纤维母细胞瘤，并在恶性肿瘤的产生、发展趋势及其演化全过程充分发挥着关键功效，文中就IDH的作用、突然变化IDH的特性、与胶质瘤的关联、致癌物质体制以及造成 胶质瘤新陈代谢的更改作一具体描述。

　　一、IDH的作用简述

　　IDH有IDH1、IDH2和IDH3三种同工酶。IDH1和IDH2是烟酰胺腺嘌呤二核苷酸硫酸铵（nicotinamideadeninedinucleotidephosophateacid，NADP+）依存性同型二聚体酶，催化反应异柠檬酸钠空气氧化脱羧反应形成α-酮戊二酸（α-Ketoglutarate，α-KG）、氧化性烟酰胺腺嘌呤二核苷酸硫酸铵（nicotinamideadeninedinucleotidephosphate，NADPH）和二氧化碳，二者所催化反应的所述反映为可逆反应。IDH3是烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（nicotinamideadenineDinucleotide，NAD+）依存性异四聚体酶，催化反应异柠檬酸钠空气氧化脱羧反应形成α-KG、氧化性烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（reducednicotinamideadeninedinucleotide，NADH）和二氧化碳，因为IDH3是三羧酸循环的速度限制酶，其所催化反应的空气氧化脱羧反应在生理学标准下是不可逆的。尽管不一样亚型的IDH催化反应的反映全过程类似且一部分重合，可是分别却具备不一样的关键内分泌系统。

　　IDH1存有于细胞核和乳酸脱氢酶体里，其新陈代谢物质α-KG针对保持细胞核和细胞质内很多双加氧酶的特异性是必不可少的，其另一新陈代谢物质NADPH为脂类微生物生成出示重要的复原剂量，另外還是至关重要的抗氧剂用于维护体细胞免遭氧化应激及其放射性物质危害；研究发现IDH1在体细胞氧气不足情况下可羧化α-KG形成异柠檬酸钠，后面一种进一步裂化形成乙酰辅酶A，做为适用脂类生成的原材料。IDH2和IDH3定坐落于线粒体基质，IDH2被觉得在氧气不足情况下保持体细胞动能造成及其推动细胞的增殖，另外亦能够造成NADPH用于维护膜蛋白可免于氧化应激危害。IDH3则是做为三羧酸循环重要酶参加膜蛋白能量消耗。

　　二、IDH1/2基因变异特性

　　基因组中异柠檬酸钠脱氢酶的编号遗传基因有五种，二种遗传基因各自编号IDH1和IDH2，此外三种遗传基因则各自编号IDH3的四个亚基-两个α亚基、一个β亚基和一个γ亚基。神经系统胶质瘤体细胞中IDH基因变异有下列好多个特性：①IDH1/2基因变异关键产生在低等级胶质瘤体细胞中，约60%～80%的Ⅱ级和Ⅲ级胶质瘤及其达到90%原发性胶原纤维母细胞瘤存有有IDH基因变异；②在神经系统胶原纤维胶质瘤中，IDH1突变频率远超IDH2的突变频率，现阶段并未发觉IDH3基因变异；③IDH1/2突然变化均为杂合性型突然变化，IDH1/2突变型酶为异源二聚体，各自由一切正常和突变型IDH基因编码；④IDH1/2突然变化在产生上具备相对性单独相互独立的特性，非常少另外产生突然变化，提醒二者突然变化在引起恶性肿瘤全过程中或拥有 同样或是相近体制，或二者另外产生突然变化会对体细胞造成至死危害；⑤IDH1/2在神经系统胶质瘤中突然变化种类均是单独碳水化合物错义突变，普遍突然变化结构域是第132位精氨酸残基，约80%～90%的突然变化种类是R132H，其他比较普遍的突然变化种类先后是R132C、R132G、R132S；⑥IDH遗传基因产生突然变化后其不会再具备原来酶促反应，只是得到催化反应α-KG复原为2-甲基戊二酸（2-hydroxyglutarate，2-HG）这一新的酶促反应；⑦IDH1/2突变型胶质瘤病人的愈后显著好于非突变型病人。

　　三、IDH1/2突然变化致瘤体制

　　当代生物学广泛认为体细胞中信息内容的表述不但受DNA序列基因遗传管控，还遭受表观遗传管控，即在多肽链编码序列不发生改变的状况下，基因表达水准及其作用发生改变，并可造成可基因遗传燃气表，IDH1/2突然变化有关的表观遗传装饰更改包含DNA和组蛋白的出现异常甲基化。因为2-HG结构类型与α-KG类似，可竞争抑止α-KG依赖感酶，在其中包含10-11挪动（teneleventranslocation，TET）蛋白质大家族TET2及其组蛋白磷酸氢钙去甲基化酶，而二者在DNA和组蛋白的去甲基化全过程中充分发挥着关键作用，因而IDH1/2突然变化可造成 DNA和组蛋白的出现异常高甲基化，进而造成表观遗传出现异常装饰更改而危害一些有关遗传基因的基因表达表述，从而造成 恶性肿瘤的产生。氧气不足诱发因素-1α（hypoxia-induciblefactor1α，HIF-1α）在恶性肿瘤的产生发展趋势全过程中拥有 关键的功效，其可激话中下游60多种靶基因转录，如毛细血管表皮细胞生长因子、人推动血细胞素、糖酵解途径酶等，以使肿瘤干细胞融入乏氧自然环境进而推动恶性肿瘤的生长发育。在一切正常血氧标准下，HIF1-α亚基上的缬氨酸残基被α-KG依赖感脯氨酰羟化酶甲基化，从而产生泛素化和蛋白酶体溶解。有专家学者确认2-HG可竞争抑止α-KG依靠缬氨酸羟化酶的特异性，进而造成 体细胞内HIF-1α水准上升从而诱发恶性肿瘤的产生。

　　与此相反，Koivunen等发觉2-HG可激话另一缬氨酸-4-羟化酶，因此推动HIF-1α泛素化溶解，减少体细胞内HIF-1α水准。除此之外，IDH1/2突然变化可造成 分裂有关遗传基因高甲基化，进而抑止恶性肿瘤细胞的分化，促使肿瘤干细胞滞留在低分化情况；对于IDH1/2突然变化的小分子水缓聚剂已于2013年取得成功开发设计，科学研究确认该小分子水缓聚剂能抑制肿瘤生长，并推动有关分裂基因蛋白质去甲基化，从而诱发恶性肿瘤细胞增殖。有意思的是身体之外小剂量缓聚剂解决IDH1/2突变型胶质瘤体细胞能够抑止其生长发育，但胶质瘤体细胞DNA高甲基化情况仍未更改，亦未诱发恶性肿瘤细胞增殖，代表着反转IDH1/2突变型胶质瘤高甲基化燃气表并并不是抑止其生长发育所务必的，IDH1/2突然变化造成的其他不明更改很有可能在恶性肿瘤的繁衍全过程中充分发挥着关键功效。

　　四、IDH1/2突然变化的新陈代谢更改

　　1．IDH1/2突然变化对糖酵解的危害：

　　Izquierdo等发觉在IDH1突变型胶质瘤体细胞中丙酮酸脱氢酶的活性是减少的。在另一科学研究中，Mustafa等发觉在IDH1突变型胶原纤维母细胞瘤体细胞内一些三羧酸循环新陈代谢酶如柠檬酸钠合酶、顺乌头酸酶及其IDH2酶促反应提高，另外还观察到胞内乳酸脱氢酶B特异性提高而乳酸脱氢酶A的特异性变弱，因此突变型体细胞形成乳酸菌工作能力变弱。有趣的是，IDH1突然变化一方面造成 丙酮酸脱氢酶特异性减少，另一方面又造成体细胞内乳酸菌成分减少，而后面一种与绝大多数肿瘤干细胞所主要表现的Warburg效用有悖。

　　2．IDH1/2突然变化对氨基酸代谢的危害：

　　IDH1/2突然变化造成 体细胞内由α-KG形成的2-HG成分呈千倍的上升，可是体细胞内α-KG的成分仍未因而明显减少，仅主要表现为稍小于野生型肿瘤干细胞，仍较一切正常脑部内的成分高，因此推论IDH1/2突变型胶质瘤